Dinâmica Conformacional e Alosteria

Como as macromoléculas se movem entre conformações e como a ligação em um sítio altera a atividade em um sítio distante através de equilíbrios conformacionais acoplados.

Definition

Dinâmica conformacional são os movimentos de uma macromolécula, impulsionados termicamente, entre suas estruturas acessíveis; alosteria é a regulação da atividade em um sítio por um evento em um sítio espacialmente distinto, mediada por essas mudanças conformacionais.

Scope

Este tópico aborda os movimentos funcionais de macromoléculas e os modelos físicos da regulação alostérica. Abrange as escalas de tempo da flutuação conformacional, a ideia de conjuntos conformacionais pré-existentes e os modelos clássicos de dois estados e sequenciais de cooperatividade, com a hemoglobina como exemplo canônico. A determinação da estrutura estática e a ligação em equilíbrio são tratadas em outras seções; aqui a ênfase é no movimento e no acoplamento.

Core questions

• Em que escalas de tempo ocorrem os movimentos macromoleculares funcionais?
• Como a ligação em um sítio pode alterar a atividade em um sítio distante?
• O que distingue os modelos concertado e sequencial de alosteria?
• Por que um conjunto conformacional pré-existente é uma forma útil de pensar sobre a regulação?

Key theories

Modelo alostérico Concertado (MWC)

Monod, Wyman e Changeux propuseram que um oligômero simétrico interconverte entre dois estados com diferentes afinidades por ligantes, e a ligação do ligante desloca o equilíbrio para o estado de alta afinidade, produzindo cooperatividade.

Modelo alostérico Sequencial (KNF)

Koshland, Némethy e Filmer propuseram que a ligação do ligante induz uma mudança conformacional em uma subunidade que altera progressivamente a afinidade de suas vizinhas, permitindo estados intermediários e não simétricos.

Mechanisms

Uma macromolécula não ocupa uma única estrutura rígida, mas flutua entre conformações em escalas de tempo de picossegundos a milissegundos, de modo que mesmo seu estado de repouso é um conjunto. A alosteria opera deslocando as populações desse conjunto: um ligante que se liga preferencialmente a uma conformação a estabiliza, e como as conformações diferem em atividade em outros sítios, o sítio distante é regulado. Os modelos concertado e sequencial são descrições limitantes de como as subunidades em um oligômero compartilham esse acoplamento, com sistemas reais frequentemente situados entre eles.

Clinical relevance

O acoplamento alostérico explica a regulação fisiológica, como o transporte cooperativo de oxigênio, e é explorado por fármacos alostéricos que modulam, em vez de bloquear, um alvo; os modelos físicos aqui são contexto educacional para essa farmacologia, não orientação de tratamento.

History

A ligação cooperativa de oxigênio pela hemoglobina, quantificada precocemente por Hill e racionalizada estruturalmente por Perutz, motivou o modelo concertado de 1965 de Monod, Wyman e Changeux e o modelo sequencial de 1966 de Koshland, Némethy e Filmer, que permanecem os polos conceituais da alosteria; a visão de conjunto posteriormente os unificou.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod1965
• koshland1966

Frequently asked questions

O que é alosteria em termos simples?

É a regulação à distância: algo que se liga em um sítio de uma macromolécula altera o comportamento da molécula em um sítio diferente e separado, deslocando as conformações que a molécula adota.

A estrutura de uma proteína é fixa?

Não; uma proteína flutua constantemente entre conformações relacionadas, e esses movimentos são essenciais para a função e para como os eventos de ligação são comunicados através da molécula.