Antagonistas da Vitamina K

Os antagonistas da vitamina K (AVK), dos quais a varfarina é o protótipo, são anticoagulantes orais que bloqueiam a reciclagem da vitamina K e, assim, reduzem a síntese hepática de fatores de coagulação funcionais. O seu efeito desenvolve-se gradualmente, varia acentuadamente entre indivíduos e requer monitorização laboratorial, tornando-os um exemplo clássico de um medicamento com índice terapêutico estreito.

Definition

Os antagonistas da vitamina K são anticoagulantes orais que inibem a vitamina K epóxido redutase, bloqueando a gama-carboxilação necessária para produzir fatores de coagulação funcionais dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X) e as proteínas anticoagulantes C e S.

Scope

Esta entrada aborda como os antagonistas da vitamina K inibem o ciclo da vitamina K epóxido redutase, a consequente depleção dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K, a justificação para a monitorização do INR e os fatores genéticos e dietéticos que impulsionam a sua resposta variável. É uma descrição de referência da classe de medicamentos e não fornece orientações de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Como a inibição da reciclagem da vitamina K reduz a síntese de fatores de coagulação funcionais?
• Por que o efeito anticoagulante de um antagonista da vitamina K tem um início e fim atrasados, em vez de imediatos?
• Por que o índice internacional normalizado (INR) é usado para monitorizar a terapia e o que ele padroniza?
• Quais fatores genéticos e dietéticos explicam a ampla variação nas necessidades de dose entre indivíduos?

Key concepts

• Inibição da vitamina K epóxido redutase (VKORC1)
• Fatores de coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X)
• Gama-carboxilação de resíduos de glutamato
• Proteínas C e S e hipercoagulabilidade transitória
• Índice internacional normalizado (INR) e tempo de protrombina
• Farmacogenética do CYP2C9 e VKORC1
• Vitamina K e interações dietéticas

Mechanisms

Os antagonistas da vitamina K inibem a enzima vitamina K epóxido redutase, que regenera a vitamina K reduzida a partir do seu epóxido oxidado. A vitamina K reduzida é o cofator para a gama-carboxilação dos resíduos de glutamato nos fatores de coagulação II, VII, IX e X, uma modificação necessária para que se liguem ao cálcio e se montem nas superfícies fosfolipídicas. Ao esgotar o pool de vitamina K reduzida, os medicamentos reduzem a quantidade de fator de coagulação funcional produzido. Como os fatores circulantes devem ser renovados antes que o efeito apareça, a anticoagulação desenvolve-se ao longo de dias; a mesma lógica se aplica à sua reversão. As proteínas anticoagulantes C e S também são dependentes da vitamina K e diminuem primeiro, o que pode produzir efeitos pró-coagulantes transitórios no início da terapia. Hirsh e colegas descrevem como o INR padroniza a resposta do tempo de protrombina entre laboratórios, e Rieder e colegas mostraram que os haplótipos VKORC1, juntamente com o metabolismo do CYP2C9, respondem por uma parte substancial da variação interindividual na necessidade de dose.

Clinical relevance

Os antagonistas da vitamina K foram, durante décadas, os principais anticoagulantes orais para a prevenção de AVC na fibrilação auricular e para o tromboembolismo venoso, e os documentos de orientação do ACCP documentam o seu uso e monitorização. Esta entrada descreve a sua farmacologia e as razões pelas quais requerem monitorização; é uma educação de referência e não uma base para dosagem ou decisões de tratamento individuais.

Epidemiology

A varfarina e as cumarinas relacionadas têm sido alguns dos anticoagulantes orais mais amplamente utilizados em todo o mundo. O seu índice terapêutico estreito, numerosas interações medicamentosas e dietéticas, e a variabilidade farmacogenética tornam o sangramento e o controle instável da anticoagulação importantes preocupações práticas, temas que motivaram o desenvolvimento de agentes orais alternativos.

History

Os anticoagulantes cumarínicos tiveram origem na investigação de uma doença hemorrágica em bovinos causada por feno de trevo doce estragado, trabalho liderado por Karl Paul Link nas décadas de 1930 e 1940 que isolou o dicumarol e levou à varfarina, inicialmente utilizada como rodenticida e depois como anticoagulante humano. A introdução do INR na década de 1980 padronizou a monitorização entre laboratórios, e estudos farmacogenéticos na década de 2000, incluindo o trabalho VKORC1 de Rieder e colegas, esclareceram a base genética da variabilidade da dose.

Debates

A dosagem farmacogenética melhora a terapia com antagonistas da vitamina K?

As variantes VKORC1 e CYP2C9 explicam uma parte significativa da variabilidade da dose, mas se a genotipagem rotineira de pacientes para guiar a dosagem inicial melhora os resultados em relação aos algoritmos clínicos padrão tem sido debatido na literatura de ensaios clínicos.

Key figures

• Karl Paul Link
• Jack Hirsh
• Mark Rieder
• Allan Rettie

Seminal works

• hirsh-2001-oral
• rieder-2005

Frequently asked questions

Por que a varfarina leva vários dias para fazer efeito?

Ela bloqueia a síntese de novos fatores de coagulação funcionais, mas não remove aqueles já em circulação, então o efeito anticoagulante aparece apenas à medida que os fatores existentes são eliminados ao longo de sua renovação normal, um processo de vários dias.

Por que a terapia com varfarina requer monitorização do INR?

Sua resposta à dose varia amplamente com a genética, dieta e interações medicamentosas, e sua janela terapêutica é estreita, então o índice internacional normalizado é usado para padronizar a medição do tempo de protrombina e manter a anticoagulação dentro da faixa pretendida.