Taxanos: Paclitaxel e Docetaxel

Os taxanos são agentes antineoplásicos — o paclitaxel foi originalmente isolado do teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) — que se ligam aos microtúbulos e os estabilizam. Ao contrário dos alcaloides da vinca, que desestabilizam, os taxanos fixam os microtúbulos no lugar, suprimindo a dinâmica que o fuso mitótico requer e detendo as células em divisão.

Definition

Taxanos são fármacos antineoplásicos estabilizadores de microtúbulos que se ligam ao sítio dos taxanos na beta-tubulina, promovem e estabilizam a montagem dos microtúbulos, suprimem a dinâmica dos microtúbulos e, assim, bloqueiam as células em mitose.

Scope

Este tópico aborda o mecanismo de estabilização dos microtúbulos pelos taxanos, os dois principais agentes paclitaxel e docetaxel, e as toxicidades características (notadamente neuropatia periférica e mielossupressão) e considerações de hipersensibilidade que surgem da classe. É uma referência de mecanismo e farmacologia, não um guia de prescrição.

Core questions

• Como a ligação dos taxanos estabiliza os microtúbulos, e por que a estabilização deles ainda mata as células em divisão?
• Como o paclitaxel e o docetaxel se relacionam como membros da mesma classe?
• Por que os taxanos compartilham a neuropatia com os alcaloides da vinca, apesar de um efeito oposto na massa polimérica dos microtúbulos?
• Qual é a base da hipersensibilidade e resistência aos taxanos?

Key concepts

• Sítio de ligação dos taxanos na beta-tubulina
• Estabilização dos microtúbulos (despolimerização suprimida)
• Supressão da dinâmica dos microtúbulos
• Parada mitótica via ponto de verificação da montagem do fuso
• Paclitaxel versus docetaxel
• Neuropatia periférica e mielossupressão
• Hipersensibilidade relacionada ao veículo da formulação

Mechanisms

Os taxanos ligam-se a um sítio na beta-tubulina e promovem a montagem dos microtúbulos enquanto inibem a sua desmontagem, aumentando a estabilidade do polímero (Schiff, Fant, & Horwitz, 1979). Embora isto seja o oposto dos alcaloides da vinca despolimerizantes em termos de massa polimérica, a consequência é a mesma em princípio: a instabilidade dinâmica de que os microtúbulos do fuso necessitam é suprimida, os cromossomos não conseguem segregar, e o ponto de verificação da montagem do fuso retém as células em mitose, levando à morte celular (Jordan & Wilson, 2004). Paclitaxel e docetaxel são os dois principais taxanos; assim como os alcaloides da vinca, sua ação nos microtúbulos neuronais contribui para a neuropatia periférica, e a classe também está associada à mielossupressão e, para algumas formulações, a reações de hipersensibilidade ligadas ao veículo solubilizante (Rowinsky & Donehower, 1995).

Clinical relevance

Os taxanos são agentes citotóxicos amplamente utilizados em vários tipos de câncer comuns, e seu mecanismo estabilizador explica tanto sua atividade antitumoral quanto sua neuropatia característica. Esta entrada descreve o mecanismo, os membros da classe e os padrões de toxicidade em nível de referência; não fornece dosagem, protocolos de pré-medicação ou decisões de tratamento individualizadas, que pertencem aos cuidados oncológicos especializados.

Evidence & guidelines

A descrição mecanicista e farmacológica baseia-se na demonstração original da ação dos taxanos e em revisões autorizadas de biologia celular e clínica (Schiff et al., 1979; Jordan & Wilson, 2004; Rowinsky & Donehower, 1995). O uso clínico, a pré-medicação e o monitoramento para taxanos específicos seguem as diretrizes oncológicas fora do escopo deste tópico.

History

O paclitaxel (taxol) foi isolado da casca do teixo do Pacífico e sua estrutura foi relatada em 1971 (Wani et al., 1971); a descoberta de que ele age promovendo e estabilizando a montagem dos microtúbulos, relatada por Schiff, Fant e Horwitz em 1979, revelou um novo mecanismo distinto dos alcaloides desestabilizadores e estabeleceu os taxanos como uma importante classe de fármacos (Schiff et al., 1979).

Key figures

• Susan Band Horwitz
• Peter B. Schiff
• Monroe E. Wall
• Mansukh C. Wani
• Eric K. Rowinsky

Seminal works

• schiff-1979
• wani-1971
• jordan-wilson-2004

Frequently asked questions

Se os taxanos estabilizam os microtúbulos e os alcaloides da vinca os desestabilizam, por que ambos detêm as células em mitose?

Ambos desviam os microtúbulos da instabilidade dinâmica normal de que o fuso mitótico necessita; seja o polímero superestabilizado ou desestabilizado, os cromossomos não conseguem segregar adequadamente e o ponto de verificação da montagem do fuso bloqueia a célula em mitose.

O que são paclitaxel e docetaxel?

São os dois principais fármacos taxanos; o paclitaxel foi o primeiro, isolado do teixo do Pacífico, e o docetaxel é um taxano semissintético relacionado, ambos agindo pela estabilização dos microtúbulos.