Inibidores de Topoisomerase: Mecanismos e Classes

Os inibidores de topoisomerase são agentes antineoplásicos e antimicrobianos que atuam nas enzimas topoisomerase, responsáveis por gerenciar o superenrolamento e desenrolamento (supercoiling) e o emaranhamento do DNA. Ao interferir com essas enzimas, os fármacos convertem o processamento rotineiro do DNA em dano letal ao DNA em células em divisão.

Definition

Inibidores de topoisomerase são fármacos que bloqueiam o ciclo catalítico das topoisomerases de DNA — seja estabilizando o intermediário covalente transitório enzima-DNA para que se torne uma quebra de DNA (venenos) ou impedindo que a enzima complete sua reação (inibidores catalíticos).

Scope

Este tópico aborda o que as enzimas topoisomerase fazem, a distinção central entre a topoisomerase I e a topoisomerase II, e a divisão mecanicista entre venenos (que aprisionam a enzima no DNA) e inibidores catalíticos (que bloqueiam a renovação da enzima sem aprisionamento). É uma referência de mecanismos e classes, não um guia de prescrição clínica.

Core questions

• Que problemas topológicos as topoisomerases resolvem durante a replicação e a transcrição?
• Como um veneno de topoisomerase difere mecanisticamente de um inibidor catalítico?
• Por que o aprisionamento do complexo de clivagem produz morte celular?
• O que distingue as topoisomerases tipo I das tipo II como alvos de fármacos?

Key concepts

• Superenrolamento e topologia do DNA
• Topoisomerase tipo I (quebra de fita simples)
• Topoisomerase tipo II (quebra de fita dupla, ATP-dependente)
• Complexo de clivagem
• Venenos de topoisomerase
• Inibidor catalítico (não-veneno)
• Colisão de replicação/transcrição com complexo aprisionado

Key theories

Envenenamento interfacial (estabilização do complexo de clivagem)

Muitos inibidores de topoisomerase atuam não bloqueando o sítio ativo, mas se encaixando na interface enzima-DNA do complexo de clivagem transitório, impedindo a religação do DNA cortado; a quebra persistente ligada à proteína, encontrada pela replicação ou transcrição, torna-se a lesão letal.

Mechanisms

As topoisomerases aliviam o estresse torsional e desemaranham o DNA cortando transitoriamente uma fita (tipo I) ou ambas as fitas (tipo II) e passando o DNA através da quebra antes de religá-lo (Wang, 2002). Durante este ciclo, a enzima está brevemente ligada ao DNA através de um intermediário covalente. Venenos como as camptotecinas (atuando na topoisomerase I) e muitos antracíclicos e epipodofilotoxinas (atuando na topoisomerase II) estabilizam este intermediário, o complexo de clivagem, de modo que o corte não é religado; quando uma forquilha de replicação ou maquinaria de transcrição colide com o complexo aprisionado, o resultado é uma quebra de DNA que ativa respostas de dano e morte celular (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Inibidores catalíticos, por outro lado, interferem em outras etapas do ciclo (como a ligação de ATP para enzimas do tipo II) e suprimem a atividade enzimática sem gerar quebras aprisionadas (Nitiss, 2009).

Clinical relevance

Os inibidores de topoisomerase são fármacos citotóxicos anticâncer amplamente utilizados, e a distinção entre veneno e inibidor catalítico ajuda a explicar seus diferentes perfis de atividade e toxicidade. Esta entrada é uma referência mecanicista que descreve como a classe funciona; não é uma fonte de dosagem ou terapia individualizada.

Evidence & guidelines

A descrição mecanicista aqui apresentada é baseada em revisões moleculares e farmacológicas autorizadas da biologia e do direcionamento da topoisomerase (Wang, 2002; Pommier, 2006; Nitiss, 2009). As indicações clínicas para agentes específicos seguem as diretrizes oncológicas abordadas no nível de fármacos individuais, e não neste tópico de mecanismo.

History

O reconhecimento de que as topoisomerases são enzimas essenciais e passíveis de serem alvo de fármacos seguiu a caracterização de James Wang de seus papéis celulares, e a demonstração posterior de que agentes como a camptotecina atuam aprisionando a enzima no DNA reformulou a atividade citotóxica como 'envenenamento' em vez de simples inibição (Wang, 2002; Pommier, 2006).

Key figures

• James C. Wang
• Yves Pommier
• John L. Nitiss

Seminal works

• pommier-2006
• nitiss-2009
• wang-2002

Frequently asked questions

Qual a diferença entre um veneno de topoisomerase e um inibidor catalítico?

Um veneno estabiliza o complexo de clivagem enzima-DNA para que a quebra do DNA não seja religada, transformando a enzima em uma fonte de dano ao DNA; um inibidor catalítico bloqueia a atividade da enzima sem aprisioná-la no DNA, suprimindo a função sem gerar diretamente quebras.

Por que as topoisomerases I e II são tratadas como alvos de fármacos separados?

As enzimas do tipo I cortam uma única fita de DNA e são independentes de ATP, enquanto as enzimas do tipo II cortam ambas as fitas e utilizam ATP; seus diferentes mecanismos de reação significam que classes distintas de fármacos as visam, com diferentes efeitos na célula.