Alcaloides da Vinca: Mecanismo e Toxicidade

Os alcaloides da vinca são agentes antineoplásicos derivados de plantas, originalmente isolados da pervinca de Madagascar (Catharanthus roseus), que se ligam à tubulina e desestabilizam os microtúbulos. Ao suprimir a dinâmica do fuso mitótico, eles detêm as células em divisão, e sua ação nos microtúbulos neuronais é a base de sua neurotoxicidade característica e limitante da dose.

Definition

Os alcaloides da vinca são fármacos antineoplásicos desestabilizadores de microtúbulos que se ligam ao domínio da vinca da tubulina, suprimem a montagem e a dinâmica dos microtúbulos e bloqueiam as células na mitose; sua interrupção dos microtúbulos axonais é a base de sua neuropatia limitante da dose.

Scope

Este tópico aborda o mecanismo pelo qual os alcaloides da vinca se ligam à tubulina no sítio da vinca e despolimerizam ou desestabilizam os microtúbulos, a consequente parada mitótica e o padrão de toxicidade (notavelmente neuropatia periférica) que resulta da interrupção das funções dependentes de microtúbulos em células não-divisorias. É uma referência de mecanismo e toxicologia, não um guia de prescrição.

Core questions

• Onde na tubulina os alcaloides da vinca se ligam e como isso desestabiliza os microtúbulos?
• Por que a desestabilização dos microtúbulos detém as células na mitose em vez de outra fase?
• Por que a neuropatia periférica é a toxicidade limitante da dose característica desta classe?
• Como a tubulina alterada ou o efluxo de fármacos contribuem para a resistência?

Key concepts

• Domínio de ligação da vinca na tubulina
• Desestabilização/despolimerização de microtúbulos
• Supressão da instabilidade dinâmica dos microtúbulos
• Parada mitótica e o ponto de checagem da montagem do fuso
• Transporte axonal e neuropatia periférica
• Alterações de isoformas de tubulina e efluxo de fármacos na resistência

Mechanisms

Os alcaloides da vinca ligam-se à beta-tubulina no sítio da vinca, distinto do sítio dos taxanos, e inibem a adição de tubulina às extremidades crescentes dos microtúbulos. Em concentrações mais elevadas, promovem a despolimerização, mas mesmo em baixas concentrações, suprimem a instabilidade dinâmica dos microtúbulos do fuso, o que é suficiente para bloquear o movimento cromossômico e deter as células na mitose através do ponto de checagem da montagem do fuso (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999). Como os microtúbulos também suportam o transporte axonal em neurônios periféricos, o mesmo mecanismo produz a neuropatia periférica característica da classe (Dumontet & Sikic, 1999). A resistência pode surgir através de alterações na expressão de isoformas de tubulina e através do aumento do efluxo de fármacos por transportadores como a P-glicoproteína (Kavallaris, 2010).

Clinical relevance

Os alcaloides da vinca são agentes citotóxicos estabelecidos em vários tipos de câncer, e a compreensão de seu mecanismo na tubulina explica tanto seu efeito antitumoral quanto sua neurotoxicidade característica. Esta entrada descreve o mecanismo e a toxicidade em nível de referência; não fornece dosagem ou aconselhamento de tratamento individualizado, e esses agentes são administrados apenas por vias intravenosas sob cuidados oncológicos especializados.

Evidence & guidelines

O resumo do mecanismo e da toxicidade baseia-se em revisões autorizadas de fármacos que visam microtúbulos e resistência a antitubulinas (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999; Kavallaris, 2010). As práticas de administração clínica e segurança para alcaloides da vinca específicos são regidas por diretrizes oncológicas fora do escopo deste tópico de mecanismo.

History

A vimblastina e a vincristina foram isoladas da pervinca de Madagascar em meados do século XX, enquanto pesquisadores investigavam a planta para propriedades não relacionadas, e sua atividade antitumoral foi posteriormente rastreada à ligação à tubulina e à interrupção do fuso mitótico, estabelecendo a tubulina como um alvo quimioterápico (Jordan & Wilson, 2004).

Key figures

• Mary Ann Jordan
• Leslie Wilson
• Charles Dumontet
• Maria Kavallaris

Seminal works

• jordan-wilson-2004
• dumontet-sikic-1999

Frequently asked questions

Como os alcaloides da vinca diferem dos taxanos se ambos visam os microtúbulos?

Os alcaloides da vinca ligam-se ao sítio da vinca e desestabilizam os microtúbulos (favorecendo a despolimerização), enquanto os taxanos ligam-se a um sítio diferente e estabilizam os microtúbulos; ambos, no entanto, suprimem a dinâmica de que o fuso necessita e detêm as células na mitose.

Por que os alcaloides da vinca causam neuropatia periférica?

Os nervos periféricos dependem do transporte axonal baseado em microtúbulos, então um fármaco que interrompe os microtúbulos nesses neurônios longos prejudica o transporte e produz a neuropatia sensorial e motora que tipicamente limita a dose desses agentes.