Testes de Toxicidade Subcrónica e Crónica

Os testes de toxicidade subcrónica e crónica expõem animais a uma substância repetidamente durante um período prolongado para detetar efeitos adversos cumulativos, órgão-específicos e tardios que uma única exposição não detetaria. Os estudos subcrónicos duram tipicamente uma fração da vida útil (comumente cerca de 90 dias em roedores), enquanto os estudos crónicos se estendem por uma parte importante da vida útil, e ambos são centrais para estimar os níveis de exposição abaixo dos quais não se observam efeitos adversos.

Definition

Os testes de toxicidade subcrónica e crónica compreendem estudos de dose repetida nos quais uma substância é administrada durante semanas até a maior parte da vida útil de um animal para identificar órgãos-alvo de toxicidade e para estimar relações dose-resposta, incluindo o nível de não-observação de efeito adverso (NOAEL) usado na avaliação regulatória.

Scope

A entrada abrange a justificação para testes de dose repetida, a distinção entre durações subagudas, subcrónicas e crónicas, os desfechos examinados (sinais clínicos, química clínica, histopatologia) e a derivação de pontos de referência como o NOAEL e a dose de referência. É um tópico metodológico e não fornece protocolos de teste ou limiares de segurança específicos de substâncias.

Core questions

• Quais órgãos e sistemas são afetados pela exposição repetida e em que doses?
• Qual é a dose mais alta na qual nenhum efeito adverso é observado (o NOAEL)?
• Como os efeitos se acumulam ou mudam com o aumento da duração da exposição?
• Como os achados de dose repetida são usados para derivar valores de referência para a exposição humana?

Key concepts

• Exposição de dose repetida
• Durações subagudas, subcrónicas e crónicas
• Nível de não-observação de efeito adverso (NOAEL)
• Nível mais baixo de efeito adverso observado (LOAEL)
• Modelagem da dose de referência
• Toxicidade de órgão-alvo e histopatologia
• Fatores de incerteza (segurança)

Mechanisms

Os estudos de dose repetida administram doses graduadas a grupos de animais durante um período definido e examinam uma bateria de desfechos: peso corporal e consumo de alimentos, hematologia e química clínica, pesos de órgãos e histopatologia detalhada. Ao comparar grupos tratados com controles, os investigadores identificam os órgãos-alvo de toxicidade e a relação dose-resposta. A dose mais alta sem efeito adverso (NOAEL) e a dose mais baixa com um efeito (LOAEL) ancoram a avaliação; cada vez mais, a modelagem da dose de referência ajusta os dados completos de dose-resposta para estimar um nível definido de efeito com limites de confiança, fornecendo um ponto de referência mais estatisticamente fundamentado. A referência escolhida é então dividida por fatores de incerteza para derivar valores de orientação humana.

Clinical relevance

Os dados de toxicidade de dose repetida sustentam as doses de referência, as ingestões diárias aceitáveis e as margens de segurança que os reguladores aplicam a medicamentos, aditivos alimentares e produtos químicos ambientais. Compreender como esses pontos de referência são derivados apoia a avaliação crítica da evidência de segurança. A entrada é descritiva da metodologia de teste e não é uma base para estabelecer limites de exposição individuais ou decisões clínicas.

Evidence & guidelines

Os testes de dose repetida são padronizados através de diretrizes de teste harmonizadas da OCDE que abrangem durações de 28 dias (subagudos) a 90 dias (subcrónicos, por exemplo, TG 408) até estudos crónicos e combinados crónicos/carcinogenicidade (por exemplo, TG 452, TG 453), com orientação paralela para produtos farmacêuticos sob o ICH. A derivação de pontos de partida tem-se movido do NOAEL para abordagens de dose de referência, e essas diretrizes são periodicamente atualizadas. O relatório de 2007 do National Research Council questionou a dependência a longo prazo de bioensaios de roedores de vida útil e defendeu alternativas baseadas em mecanismos.

History

Os bioensaios animais de dose repetida foram estabelecidos em meados do século XX como o principal meio de detetar efeitos que só surgem com exposição prolongada, e foram progressivamente harmonizados através da OCDE e outras diretrizes de teste. O NOAEL tornou-se o ponto de referência padrão para estabelecer limites de exposição humana, posteriormente complementado pela modelagem da dose de referência. A natureza intensiva em recursos e de longa duração dos estudos crónicos, especialmente os bioensaios de carcinogenicidade de vida útil, tem sido uma grande motivação para o desenvolvimento de alternativas mais curtas e baseadas em mecanismos, defendidas na visão de 2007 do National Research Council.

Debates

O NOAEL ou a dose de referência devem ser o ponto de partida padrão?

O NOAEL é limitado por depender das doses realmente testadas e do poder do estudo, enquanto a modelagem da dose de referência usa toda a curva dose-resposta e produz limites de confiança; muitos órgãos agora preferem a dose de referência onde os dados permitem, embora o NOAEL permaneça em uso generalizado.

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre testes de toxicidade subcrónica e crónica?

A distinção é a duração em relação à vida útil do animal. Estudos subcrónicos expõem animais por uma fração da vida útil (comumente cerca de 90 dias em roedores), enquanto estudos crónicos se estendem pela maior parte dela para detetar efeitos de desenvolvimento lento.

O que é um NOAEL?

O nível de não-observação de efeito adverso é a dose mais alta testada na qual nenhum efeito adverso estatística ou biologicamente significativo é detetado. É um ponto de referência derivado de um estudo, não um nível de exposição seguro garantido para indivíduos.