Biomarcadores e Vias de Desfecho Adverso

Biomarcadores são indicadores mensuráveis de processos biológicos, exposições ou efeitos, e em toxicologia são usados para detectar, quantificar e interpretar a resposta de um organismo a um agente nocivo. As vias de desfecho adverso (AOPs) são estruturas organizadas que conectam um evento molecular inicial através de uma sequência de etapas biológicas chave a um desfecho adverso de preocupação regulatória, fornecendo a base mecanicista que confere aos biomarcadores seu significado interpretativo.

Definition

Um biomarcador é uma característica que é objetivamente medida e avaliada como um indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos ou respostas a uma exposição ou intervenção; uma via de desfecho adverso é um constructo conceitual que organiza o conhecimento mecanicista existente ligando um evento molecular inicial, via eventos chave mensuráveis, a um desfecho adverso relevante para a avaliação de risco.

Scope

A entrada abrange a definição e classificação de biomarcadores (de exposição, efeito e suscetibilidade), seu uso como desfechos em testes de toxicidade, e a estrutura da via de desfecho adverso que liga eventos mecanicistas a desfechos. Explica como biomarcadores e AOPs ajudam a integrar dados in vitro, animais e humanos. É um tópico metodológico e conceitual e não fornece limiares diagnósticos ou interpretação clínica para marcadores específicos.

Core questions

• O que um dado biomarcador indica: exposição, efeito ou suscetibilidade?
• Como os biomarcadores podem ser qualificados e validados para uso na avaliação de toxicidade?
• Como uma via de desfecho adverso conecta eventos moleculares a um desfecho de preocupação?
• Como os biomarcadores e as AOPs ajudam a integrar dados mecanicistas e in vitro na avaliação de risco?

Key concepts

• Biomarcadores de exposição, efeito e suscetibilidade
• Evento molecular inicial
• Eventos chave e relações entre eventos chave
• Desfecho adverso de relevância regulatória
• Qualificação e validação de biomarcadores
• Desfechos substitutos
• Integração de evidências in vitro e in vivo

Key theories

Estrutura da Via de Desfecho Adverso

Uma forma estruturada de organizar evidências mecanicistas como uma sequência de um evento molecular inicial através de eventos chave mensuráveis até um desfecho adverso, com relações de eventos chave definidas, destinada a tornar dados mecanicistas e in vitro utilizáveis para a toxicologia regulatória.

Mechanisms

Os biomarcadores são classificados pelo que refletem: biomarcadores de exposição (um agente ou seu metabólito, ou sua interação molecular), biomarcadores de efeito (uma mudança bioquímica ou fisiológica mensurável indicando dano), e biomarcadores de suscetibilidade (fatores que modificam a resposta). A estrutura da via de desfecho adverso organiza o conhecimento mecanicista como uma cadeia que começa com um evento molecular inicial, a primeira interação entre uma substância e um alvo biológico, prossegue através de uma série de eventos chave mensuráveis em níveis crescentes de organização biológica, e termina em um desfecho adverso relevante para decisões regulatórias. Os biomarcadores se alinham a esses eventos chave, permitindo que dados de ensaios baseados em células e estudos em animais ou humanos sejam alinhados ao longo de um eixo mecanicista comum e integrados em uma avaliação de peso da evidência.

Clinical relevance

Biomarcadores e vias de desfecho adverso informam cada vez mais como a segurança de medicamentos e produtos químicos é avaliada e como evidências mecanicistas e não-animais são interpretadas. A compreensão desses conceitos apoia a avaliação crítica de dados de segurança mecanicistas. A entrada é descritiva de metodologia e conceitos e não é uma base para interpretar resultados de biomarcadores em indivíduos ou para decisões clínicas.

Evidence & guidelines

A estrutura de terminologia de biomarcadores estabelecida pelo Biomarkers Definitions Working Group tem sido amplamente adotada, e as agências reguladoras operam processos formais de qualificação de biomarcadores. O conceito de via de desfecho adverso, introduzido por Ankley e colegas em 2010, é apoiado por uma base de conhecimento internacional (o AOP-Wiki e o programa AOP da OCDE) e é referenciado em orientações em evolução sobre abordagens integradas para testes e avaliação. Essas estruturas estão em desenvolvimento e ainda não são um padrão regulatório uniforme em todos os desfechos.

History

Os biomarcadores têm uma longa história na química clínica e na medicina ocupacional, mas sua estrutura conceitual foi consolidada pelo Biomarkers Definitions Working Group em 2001, que padronizou as distinções entre biomarcadores, desfechos substitutos e desfechos clínicos. O conceito de via de desfecho adverso surgiu da ecotoxicologia com a formulação de Ankley e colegas em 2010 e foi subsequentemente desenvolvido como uma ferramenta geral para organizar a toxicologia mecanicista, conforme discutido por Vinken, alinhando-se com a reorientação focada em mecanismos solicitada pelo National Research Council em 2007.

Debates

Quanto peso regulatório as vias de desfecho adverso e os biomarcadores associados podem ter?

As AOPs oferecem uma maneira transparente de integrar dados mecanicistas e in vitro, mas a maioria das vias é incompletamente caracterizada, e há uma discussão contínua sobre o nível de confiança e completude necessários antes que possam impulsionar decisões regulatórias, em vez de apenas apoiá-las.

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um biomarcador de exposição e um biomarcador de efeito?

Um biomarcador de exposição indica que um agente entrou no corpo (por exemplo, o agente ou seu metabólito), enquanto um biomarcador de efeito indica uma mudança biológica mensurável resultante dessa exposição. Eles respondem a perguntas diferentes: se a exposição ocorreu versus se o dano está se desenvolvendo.

O que é um evento molecular inicial em uma via de desfecho adverso?

É a primeira interação entre uma substância e seu alvo biológico que inicia a cadeia de eventos que levam a um desfecho adverso. Ele ancora a via e é o ponto em que a evidência mecanicista, muitas vezes in vitro, entra na estrutura.