Domínios Proteicos e Interações de Sinalização

A especificidade da sinalização nas células é construída em grande parte a partir de domínios modulares de interação proteica — unidades compactas que se dobram independentemente, como os domínios SH2, SH3, PTB, PH e PDZ — que reconhecem motivos de sequência particulares, modificações pós-traducionais ou lipídios de membrana. Ao combinar esses domínios, as proteínas são conectadas em redes de sinalização definidas.

Definition

Um domínio de interação de sinalização é uma região proteica modular, que se dobra independentemente, que medeia uma interação de ligação específica — reconhecendo um motivo peptídico definido, uma modificação pós-traducional ou um lipídio de membrana — e, assim, conecta proteínas de sinalização em vias.

Scope

Este tópico aborda o conceito de domínios de interação modulares, as principais famílias de domínios e o que cada uma reconhece, e como as combinações de domínios criam a conectividade e a especificidade das vias de sinalização, com a sinalização da tirosina quinase do receptor como exemplo prático. É um material de referência mecanicista.

Core questions

• Como os domínios modulares geram a especificidade da transdução de sinal?
• Que tipos de marcas os domínios de interação reconhecem?
• Como a combinação de domínios em uma proteína conecta uma rede de sinalização?

Key concepts

• Domínios de interação modulares
• Domínios SH2 (reconhecimento de fosfotirosina)
• Domínios SH3 (reconhecimento de motivo rico em prolina)
• Domínios PTB
• Domínios PH (ligação a fosfoinositídeos de membrana)
• Domínios PDZ (reconhecimento de motivo C-terminal)
• Montagem combinatória de domínios e conectividade de rede

Mechanisms

Muitas proteínas de sinalização são mosaicos de pequenos domínios de interação, cada um ligando-se a um alvo definido, de modo que a proteína geral se comporta como um conector programável. Os domínios SH2 reconhecem motivos específicos contendo fosfotirosina e, assim, acoplam a sinalização à fosforilação de tirosina; os domínios SH3 ligam-se a sequências ricas em prolina; os domínios PTB leem fosfotirosina e resíduos adjacentes; os domínios PH ligam-se a fosfoinositídeos de membrana particulares para localizar proteínas nas membranas; e os domínios PDZ reconhecem os motivos carboxi-terminais de proteínas parceiras (Pawson & Nash, 2003). Como esses domínios leem modificações pós-traducionais, uma enzima que adiciona ou remove uma modificação pode rapidamente reorganizar quais parceiros se associam (Seet et al., 2006). As tirosina quinases receptoras ilustram a lógica: a autofosforilação induzida por ligante cria sítios de ancoragem de fosfotirosina que recrutam proteínas com domínios SH2 e PTB, nucleando um complexo de sinalização a jusante (Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Os domínios de interação definem como os fatores de crescimento e outros sinais são propagados, e mutações ou fosforilações aberrantes que alteram a ligação mediada por domínios são estudadas em contextos de doenças, incluindo o câncer (Lemmon & Schlessinger, 2010). A entrada descreve esses princípios de ligação como conhecimento de referência, não como orientação clínica.

Evidence & guidelines

O tópico baseia-se em revisões de sinalização celular e biologia estrutural de domínios de interação modulares (Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010), em vez de diretrizes clínicas.

History

A visão modular das proteínas de sinalização surgiu no final dos anos 1980 e 1990 com o reconhecimento de que os domínios SH2 e SH3 são módulos de ligação transferíveis, levando a um modelo geral no qual as redes de sinalização são montadas a partir de combinações de domínios de interação (Pawson & Nash, 2003).

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

O que um domínio SH2 reconhece?

Um domínio SH2 liga-se a motivos peptídicos curtos que contêm uma tirosina fosforilada, que é como ele acopla a sinalização a eventos de fosforilação de tirosina.

Por que os domínios de interação são descritos como modulares?

Cada domínio se dobra e funciona independentemente, de modo que pode ser combinado com outros domínios em muitas proteínas, permitindo que as células construam diversas conexões de sinalização a partir de um conjunto limitado de unidades de reconhecimento.