Sinalização por Fosfatidilinositol

A sinalização por fosfatidilinositol utiliza uma família de fosfolipídios de membrana — os fosfoinositídeos — tanto como fontes reguladas de segundos mensageiros quanto como marcas de ancoragem que recrutam proteínas sinalizadoras para membranas específicas. A fosforilação reversível do grupo cabeça de inositol gera espécies lipídicas distintas que organizam processos desde a sinalização por fatores de crescimento até o tráfego de membrana.

Definition

A sinalização por fosfatidilinositol é a fosforilação, hidrólise e desfosforilação reguladas de fosfolipídios de inositol em membranas celulares para produzir segundos mensageiros e sítios de ancoragem lipídica que controlam a sinalização intracelular.

Scope

Este tópico abrange a estrutura e a interconversão de fosfoinositídeos, os dois ramos mais bem caracterizados de sua sinalização — a geração de segundos mensageiros solúveis pela fosfolipase C e a geração de lipídios 3-fosforilados pela PI3-quinase — e como os domínios de ligação a lipídios interpretam esses sinais. As ligações com doenças a jusante são apenas contexto de referência.

Core questions

• Como as diferentes espécies de fosfoinositídeos são geradas e interconvertidas?
• Como os fosfoinositídeos atuam tanto como precursores de segundos mensageiros quanto como etiquetas de endereço de membrana?
• Como o ramo da PI3-quinase é acoplado a efetores a jusante?

Key concepts

• Fosfatidilinositol e seus derivados fosforilados (PIPs)
• Fosfolipase C, IP3 e diacilglicerol
• Fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)
• PIP3 como um sinal de ancoragem de membrana
• Recrutamento de efetores por domínio PH
• Fosfatases lipídicas (por exemplo, a reação PTEN) como contrarreguladores

Mechanisms

O fosfatidilinositol carrega um grupo cabeça de inositol cujos hidroxilas podem ser reversivelmente fosforilados em várias posições, produzindo um conjunto de espécies distintas de fosfoinositídeos que marcam diferentes membranas e recrutam proteínas específicas (Di Paolo & De Camilli, 2006). Em um ramo, a fosfolipase C cliva o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato em inositol trifosfato (IP3), um mensageiro solúvel que libera cálcio intracelular, e diacilglicerol retido na membrana, que ativa a proteína quinase C. Em um segundo ramo, a fosfoinositídeo 3-quinase fosforila a posição 3 do anel de inositol para gerar lipídios 3-fosforilados, como o PIP3 (Vanhaesebroeck et al., 2001). O PIP3 atua como um sinal de ancoragem que recruta proteínas com domínio de homologia de pleckstrina para a membrana, acoplando o sinal lipídico a quinases a jusante; a rede AKT/PKB é um leitor principal desse sinal e o integra em resultados de crescimento e sobrevivência (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). As fosfatases lipídicas revertem essas modificações e, assim, terminam ou moldam o sinal.

Clinical relevance

O eixo PI3K-AKT é uma das redes de sinalização de crescimento e sobrevivência mais estudadas, e seus componentes são frequentemente examinados em pesquisas sobre câncer porque sua desregulação pode sustentar a sinalização proliferativa (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Esta entrada descreve a via como conhecimento de referência e não fornece orientação diagnóstica ou de tratamento.

Evidence & guidelines

O tópico é baseado em revisões bioquímicas e de biologia celular do metabolismo de fosfoinositídeos e da via PI3K-AKT (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017), em vez de diretrizes clínicas.

History

Os fosfolipídios de inositol foram reconhecidos como um sistema de sinalização na década de 1980 com a via fosfolipase C / IP3 / diacilglicerol, e a descoberta da fosfoinositídeo 3-quinase e seus produtos 3-fosforilados no final da década de 1980 e 1990 abriu o agora central ramo PI3K da sinalização lipídica (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002).

Key figures

• Lewis Cantley
• Bart Vanhaesebroeck
• Pietro De Camilli
• Brendan Manning

Seminal works

• vanhaesebroeck-2001
• cantley-2002
• dipaolo-2006

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre os ramos PLC e PI3K da sinalização por fosfoinositídeos?

O ramo da fosfolipase C hidrolisa o PIP2 em IP3, um mensageiro solúvel, e diacilglicerol de membrana, enquanto o ramo da PI3K fosforila os lipídios de inositol na posição 3 para criar sítios de ancoragem de membrana, como o PIP3.

Por que os fosfoinositídeos são descritos como etiquetas de endereço de membrana?

Diferentes espécies fosforiladas são enriquecidas em diferentes membranas e são reconhecidas por domínios específicos de ligação a lipídios, de modo que ajudam a recrutar proteínas sinalizadoras para o local correto.