Desenho e Ativação de Pró-fármacos

Um pró-fármaco é um composto administrado numa forma inativa ou menos ativa que é convertido, após a administração, no fármaco ativo por uma reação enzimática ou química no organismo. O desenho de pró-fármacos anexa deliberadamente um grupo bioreversível a uma molécula-mãe para superar uma barreira, como baixa solubilidade, baixa permeabilidade, metabolismo rápido, um sabor desagradável ou falta de seletividade, e depois depende de uma etapa de ativação definida para libertar a forma ativa onde e quando é necessária.

Definition

Um pró-fármaco é um derivado bioreversível de um fármaco ativo que é inativo ou menos ativo e é convertido no fármaco-mãe in vivo por transformação enzimática ou química, usado para melhorar uma propriedade de entrega, estabilidade ou seletividade que a molécula-mãe não possui.

Scope

Esta entrada aborda a justificação para os pró-fármacos, os tipos de barreiras que eles superam, a química dos ligantes bioreversíveis e os mecanismos de ativação (enzimáticos e químicos) que regeneram o fármaco-mãe. Trata o desenho de pró-fármacos como uma estratégia de química medicinal e tem um caráter educacional de referência, não clínico ou de orientação posológica.

Core questions

• Que barreira de desenvolvibilidade o pró-fármaco se destina a superar?
• Por que mecanismo enzimático ou químico, e em que local, o fármaco-mãe é libertado?
• A ativação é previsível e a promoeidade libertada é aceitável?

Key concepts

• Derivatização bioreversível
• Promoeidade (o grupo mascarador)
• Pró-fármacos ligados a transportadores vs. bioprecursores
• Ativação enzimática (por exemplo, esterases, fosfatases)
• Ativação química (pH- ou hidrólise-dependente)
• Ativação direcionada/seletiva para o local
• Mascaramento de solubilidade, permeabilidade e sabor

Mechanisms

Num pró-fármaco ligado a um transportador, uma promoeidade é ligada à molécula ativa através de uma ligação que é suficientemente estável para a administração, mas é clivada in vivo para libertar o fármaco-mãe; exemplos comuns são ésteres clivados por esterases ou grupos fosfato removidos por fosfatases para melhorar a solubilidade aquosa. Num pró-fármaco bioprecursor, a própria molécula é transformada metabolicamente (por exemplo, por oxidação) na espécie ativa sem um transportador separável. A ativação pode ser concebida para ocorrer de forma geral ou para ser enriquecida num local ou tecido particular, proporcionando uma medida de direcionamento. A escolha do ligante define a taxa e o local de libertação e determina o subproduto (a promoeidade libertada), que deve ser tolerável. Aproximadamente um décimo dos fármacos comercializados atuam como pró-fármacos, refletindo a frequência com que os problemas de entrega são resolvidos desta forma (Rautio et al., 2008).

Clinical relevance

As estratégias de pró-fármacos explicam porque alguns agentes administrados são farmacologicamente inertes até serem ativados e porque o seu comportamento depende das enzimas que realizam a conversão. O tópico ajuda a avaliar como a entrega e a exposição são projetadas; descreve princípios de desenho e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

Não existem diretrizes de prática clínica específicas para o desenho de pró-fármacos; o tópico baseia-se na revisão de química medicinal e na literatura de farmacologia, principalmente Rautio et al. (2008) e a síntese posterior de Rautio et al. (2018), com Huttunen et al. (2011) traçando a transição da descoberta fortuita para o desenho racional.

History

Muitos pró-fármacos iniciais foram reconhecidos apenas retrospetivamente, quando um composto se revelou ativado no organismo. Com o tempo, o conceito foi formalizado numa tática de desenho deliberada: os químicos medicinais começaram a anexar grupos bioreversíveis definidos para resolver problemas específicos de entrega ou estabilidade, e as revisões a partir dos anos 2000 consolidaram o desenho de pró-fármacos como uma disciplina racional e baseada em mecanismos, em vez de uma questão de acaso.

Debates

Quão previsível é a ativação in vivo?

A ativação depende da expressão enzimática e da fisiologia que variam entre indivíduos e tecidos, portanto, um debate chave diz respeito à fiabilidade com que um pró-fármaco desenhado liberta o fármaco-mãe na taxa e local pretendidos.

Key figures

• Jarkko Rautio
• Kristiina Huttunen
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• rautio-2008
• huttunen-2011
• rautio-2018

Frequently asked questions

Por que um químico tornaria um fármaco inativo de propósito?

Para mascarar uma propriedade que impede a entrega ou estabilidade — como baixa solubilidade ou metabolismo rápido — e depois depender de uma reação in vivo definida para libertar o fármaco ativo onde é necessário.

Qual é a diferença entre um pró-fármaco ligado a um transportador e um bioprecursor?

Um pró-fármaco ligado a um transportador tem um grupo mascarador separável (promoeidade) que é clivado para libertar o fármaco, enquanto um bioprecursor é ele próprio transformado metabolicamente na espécie ativa sem um transportador destacável.