Genética Populacional de Parasitas e Resistência a Medicamentos

As populações de parasitas carregam variação genética sobre a qual a seleção natural atua, e os medicamentos antiparasitários estão entre as pressões seletivas mais fortes que enfrentam. A resistência surge quando variantes resistentes raras sobrevivem ao tratamento e se espalham, um processo moldado pela forma como os parasitas se reproduzem, recombinam e migram. A compreensão dessa genética populacional explica por que a resistência emerge, onde aparece primeiro e com que rapidez se dissemina.

Definition

A genética populacional de parasitas é o estudo da variação genética e sua mudança dentro e entre populações de parasitas; a resistência a medicamentos é a redução hereditária na suscetibilidade de um parasita a um medicamento que, sob pressão de tratamento, é favorecida pela seleção e pode se espalhar.

Scope

O tópico abrange a estrutura genética das populações de parasitas, os mecanismos pelos quais a seleção e o fluxo gênico impulsionam o surgimento e a disseminação da resistência a medicamentos, e o uso de marcadores moleculares para rastreá-la. Baseia-se principalmente no parasita da malária como o exemplo mais estudado; é material de referência sobre processos evolutivos e populacionais e não fornece orientação sobre seleção ou dosagem de medicamentos.

Core questions

• Como a variação genética é organizada dentro e entre as populações de parasitas?
• Como a pressão de medicamentos seleciona variantes resistentes?
• O que determina a velocidade com que a resistência emerge e se espalha geograficamente?
• Como os marcadores moleculares podem ser usados para detectar e monitorar a resistência?

Key concepts

• Variação genética e polimorfismo
• Seleção direcional sob pressão de medicamentos
• Recombinação e cruzamento
• Fluxo gênico e migração de cepas resistentes
• Marcadores moleculares de resistência
• Multiplicidade de infecção
• Origem e disseminação da resistência

Key theories

Seleção sob pressão de medicamentos

O tratamento medicamentoso impõe forte seleção direcional: parasitas que carregam variantes de resistência sobrevivem e se reproduzem enquanto os suscetíveis são eliminados, de modo que a frequência de resistência aumenta onde quer que o medicamento seja amplamente utilizado.

Mechanisms

A resistência começa como uma mutação ou amplificação gênica que reduz o efeito de um medicamento no parasita. Quando o medicamento é amplamente utilizado, os parasitas suscetíveis são mortos e a variante resistente rara obtém uma vantagem de sobrevivência, aumentando sua frequência em ciclos de transmissão sucessivos. Em parasitas que se recombinam sexualmente, como o Plasmodium, o cruzamento durante o estágio do mosquito pode separar ou combinar alelos de resistência, enquanto a migração de hospedeiros e vetores infectados espalha linhagens resistentes entre as regiões. A estrutura genética da população, incluindo a frequência com que diferentes genótipos de parasitas co-infectam um único hospedeiro, influencia a taxa na qual a resistência surge e é selecionada. Marcadores moleculares ligados à resistência permitem que esses processos sejam rastreados no espaço e no tempo.

Clinical relevance

A evolução da resistência corrói a utilidade dos medicamentos antiparasitários e remodela a política de tratamento em nível populacional, razão pela qual a vigilância de marcadores de resistência informa quais medicamentos permanecem eficazes em uma região. Esta entrada descreve processos evolutivos e epidemiológicos e não é uma base para selecionar a terapia para um paciente individual.

Epidemiology

A resistência a sucessivos antimaláricos emergiu repetidamente no Sudeste Asiático e se espalhou para outros lugares; a resistência a medicamentos anteriores, como a cloroquina, tornou-se generalizada, e a suscetibilidade reduzida às artemisininas foi documentada na região do Grande Mekong e demonstrou-se que se espalhou pela área. Esses padrões ilustram como a seleção e o fluxo gênico moldam a história geográfica da resistência.

History

A base genética da resistência antimalárica foi esclarecida no final do século XX, à medida que a resistência à cloroquina se espalhava globalmente, despertando interesse na genética populacional do Plasmodium. A síntese de Mackinnon e Marsh de 2010 enquadrou a evolução do parasita como uma paisagem de seleção, e a documentação da resistência à artemisinina a partir de 2009, seguida por evidências de sua disseminação, renovou a atenção sobre como a resistência se origina e se dissemina.

Debates

A resistência surge uma vez e se espalha, ou repetidamente e independentemente?

Para alguns antimaláricos, a resistência parece ter se espalhado a partir de origens limitadas, enquanto para outros a emergência independente é plausível; distinguir a disseminação de origem única de múltiplas origens independentes é central para entender e conter a resistência.

Key figures

• Margaret Mackinnon
• Kevin Marsh
• Arjen Dondorp
• Steven Meshnick
• François Nosten

Seminal works

• mackinnon-marsh-2010
• dondorp-2009
• wongsrichanalai-2002

Frequently asked questions

Por que a resistência a medicamentos aparece com tanta frequência em parasitas?

Os medicamentos antiparasitários impõem uma forte seleção, de modo que qualquer variante hereditária que sobreviva ao tratamento obtém uma grande vantagem reprodutiva e aumenta em frequência; grandes populações de parasitas e o uso frequente de medicamentos tornam provável o surgimento e a disseminação de tais variantes.

Como o avanço da resistência é rastreado?

Marcadores moleculares associados à suscetibilidade reduzida a medicamentos são pesquisados em populações e regiões, permitindo que os pesquisadores detectem linhagens resistentes e acompanhem sua disseminação geográfica ao longo do tempo.