Sinalização de Hipóxia e Via HIF

A sinalização de hipóxia é a via pela qual as células detectam baixos níveis de oxigénio e reprogramam a sua fisiologia para sobreviver e adaptar-se. Os seus principais reguladores são os fatores indutíveis por hipóxia (HIFs), fatores de transcrição cuja estabilidade é diretamente governada por enzimas dependentes de oxigénio. Quando o oxigénio é abundante, a subunidade HIF-alfa é rapidamente destruída; quando o oxigénio diminui, ela é estabilizada e impulsiona a transcrição de genes para angiogénese, eritropoiese e adaptação metabólica.

Definition

A via HIF é o sistema de transdução de sinal de deteção de oxigénio no qual a hidroxilação de prolina dependente de oxigénio marca a subunidade HIF-alfa para degradação mediada por von Hippel-Lindau em normoxia, enquanto a hipóxia estabiliza HIF-alfa para que esta se dimerize com HIF-beta e ative a transcrição de genes de homeostase de oxigénio.

Scope

Esta entrada abrange o mecanismo molecular de deteção de oxigénio centrado nas prolil hidroxilases e na ubiquitina ligase de von Hippel-Lindau, a estrutura e regulação de HIF-1 e fatores relacionados, e o programa transcricional adaptativo que controlam. É uma referência metodológica e mecanicista dentro da sinalização de resposta ao stress celular, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como uma célula converte a concentração de oxigénio numa resposta transcricional graduada?
• Que etapa enzimática torna a estabilidade de HIF diretamente dependente do oxigénio molecular?
• Quais genes adaptativos HIF ativa e como eles restauram a homeostase do oxigénio?

Key concepts

• Fator indutível por hipóxia (HIF-1/HIF-2)
• Subunidades HIF-alfa e HIF-beta (ARNT)
• Enzimas do domínio da prolil hidroxilase (PHDs)
• Ubiquitina ligase de von Hippel-Lindau (VHL)
• Elemento de resposta à hipóxia (HRE)
• Indução de eritropoietina e VEGF
• Mudança metabólica glicolítica

Key theories

Hidroxilação de prolina dependente de oxigénio como sensor de oxigénio

O modelo de que as enzimas prolil hidroxilase usam oxigénio molecular como substrato para hidroxilar prolinas específicas em HIF-alfa, criando o local de reconhecimento para a ubiquitina ligase de von Hippel-Lindau; como a reação requer oxigénio, a taxa de hidroxilação diminui na hipóxia e HIF-alfa é estabilizada.

Mechanisms

Em normoxia, as enzimas do domínio da prolil hidroxilase utilizam oxigénio molecular e 2-oxoglutarato para hidroxilar resíduos de prolina conservados no domínio de degradação dependente de oxigénio de HIF-alfa. A proteína von Hippel-Lindau, parte de um complexo de ubiquitina ligase E3, reconhece a HIF-alfa hidroxilada e a direciona para a destruição proteassomal, de modo que os níveis de HIF-alfa permanecem muito baixos. Quando o oxigénio diminui, a hidroxilação desacelera, HIF-alfa escapa à degradação, acumula-se, transloca-se para o núcleo e dimeriza-se com a subunidade constitutiva HIF-beta. O dímero liga-se aos elementos de resposta à hipóxia e ativa um programa amplo — incluindo eritropoietina, fator de crescimento endotelial vascular e enzimas glicolíticas — que aumenta o fornecimento de oxigénio e desloca o metabolismo para a produção de energia independente de oxigénio.

Clinical relevance

A sinalização HIF é central para a biologia da isquemia, anemia e tumores sólidos, onde regiões de baixo oxigénio ativam a via para promover a angiogénese e a adaptação metabólica, e a mutação germinativa de VHL causa uma síndrome tumoral hereditária. Esta entrada explica o mecanismo de sinalização para apoiar a compreensão dessa biologia; não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

History

A via surgiu do estudo da regulação da eritropoietina no final dos anos 1980 e início dos anos 1990, quando HIF-1 foi identificado como o fator que se liga ao elemento de resposta à hipóxia da eritropoietina. O mecanismo de deteção de oxigénio foi esclarecido por volta de 2001 com a descoberta de que a hidroxilação de prolina dependente de oxigénio liga HIF-alfa à degradação mediada por von Hippel-Lindau, unificando observações anteriores sobre o supressor tumoral VHL e a homeostase do oxigénio.

Key figures

• Gregg L. Semenza
• Peter J. Ratcliffe
• William G. Kaelin Jr.
• M. Celeste Simon

Seminal works

• jaakkola-2001
• semenza-2012

Frequently asked questions

Como a via HIF realmente deteta o oxigénio?

O oxigénio é um substrato necessário para as enzimas prolil hidroxilase que marcam HIF-alfa para degradação; quando o oxigénio é escasso, essas enzimas funcionam lentamente, HIF-alfa não é mais destruída e acumula-se para ativar genes adaptativos à hipóxia.

O que HIF faz depois de ser estabilizado?

HIF-alfa estabilizado emparelha-se com HIF-beta e ativa a transcrição de genes que aumentam a produção de glóbulos vermelhos e o crescimento de vasos sanguíneos e deslocam o metabolismo para a glicólise, ajudando o tecido a lidar com o oxigénio limitado.