Sinalização de Cálcio Mitocondrial e Produção de ROS

Além de produzir ATP, as mitocôndrias absorvem e liberam cálcio e produzem espécies reativas de oxigênio (ROS). O cálcio que entra na matriz ajusta a atividade das enzimas metabólicas e liga a sinalização celular ao fornecimento de energia, enquanto uma fração dos elétrons que passam pela cadeia respiratória vaza para o oxigênio, formando ROS. Ambos os processos são sinais fisiológicos que, quando excessivos, também podem danificar a célula.

Definition

A sinalização de cálcio mitocondrial é a captação, tamponamento e liberação regulada de íons cálcio pelas mitocôndrias, o que modula o metabolismo; a produção de ROS é a formação de espécies reativas de oxigênio, principalmente superóxido, como um subproduto do transporte de elétrons.

Scope

O tópico aborda a captação mitocondrial de cálcio através do uniportador de cálcio, o papel do cálcio na modelagem da bioenergética, os locais e a química da produção de ROS, as ROS como sinal e estressor, e a ligação entre a sobrecarga de cálcio e a transição de permeabilidade. É uma referência de bioquímica e fisiologia celular, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como as mitocôndrias absorvem cálcio e por que isso é importante para o metabolismo?
• Onde e como a cadeia respiratória produz espécies reativas de oxigênio?
• Como as ROS atuam como sinais e fontes de dano?
• Como a sobrecarga de cálcio e a transição de permeabilidade estão ligadas à morte celular?

Key concepts

• Uniportador de cálcio mitocondrial (MCU)
• Regulação de desidrogenases dependente de cálcio
• Espécies reativas de oxigênio (superóxido, peróxido de hidrogênio)
• Vazamento de elétrons na cadeia respiratória
• Defesas antioxidantes na matriz
• Sinalização redox
• Poro de transição de permeabilidade mitocondrial

Mechanisms

O cálcio entra na matriz através do uniportador de cálcio mitocondrial, impulsionado pelo potencial de membrana negativo; uma vez dentro, ele estimula várias desidrogenases da matriz, acoplando a sinalização de cálcio ao aumento da atividade respiratória. Durante o transporte de elétrons, uma pequena fração de elétrons reage prematuramente com o oxigênio para formar superóxido, que é convertido em peróxido de hidrogênio e tratado pelos sistemas antioxidantes da matriz. Em níveis controlados, essas espécies reativas de oxigênio atuam como moléculas sinalizadoras; em excesso, elas oxidam lipídios, proteínas e DNA. A sobrecarga sustentada de cálcio, frequentemente juntamente com o estresse oxidativo, pode desencadear a abertura do poro de transição de permeabilidade, uma via de alta condutância associada à perda do potencial de membrana e à morte celular.

Clinical relevance

O manuseio de cálcio mitocondrial e a produção de ROS são estudados no contexto do metabolismo energético, estresse celular e vias de morte celular em muitos tecidos. Esta entrada descreve esses mecanismos para referência e não fornece orientação diagnóstica ou de tratamento.

History

A captação de cálcio mitocondrial foi demonstrada bioquimicamente na década de 1960, mas a identidade molecular do uniportador permaneceu desconhecida até 2011, quando a proteína formadora de poros (MCU) foi identificada. Paralelamente, o trabalho do final do século XX e início do século XXI mapeou os locais de produção de superóxido na cadeia respiratória e esclareceu os papéis duplos de sinalização e dano das espécies reativas de oxigênio, enquanto o poro de transição de permeabilidade foi ligado à sobrecarga de cálcio e à morte celular.

Debates

As ROS mitocondriais são principalmente sinais ou subprodutos prejudiciais?

As espécies reativas de oxigênio das mitocôndrias podem atuar como sinais fisiológicos em baixos níveis e como agentes de dano oxidativo em altos níveis, e o equilíbrio entre esses papéis, e as condições que o alteram, permanecem ativamente estudados.

Key figures

• Rosario Rizzuto
• Michael P. Murphy
• Martin Crompton

Seminal works

• rizzuto-2012
• destefani-2011
• murphy-2009

Frequently asked questions

Por que as mitocôndrias absorvem cálcio?

O cálcio que entra na matriz ativa enzimas metabólicas chave, permitindo que as mitocôndrias correspondam a produção de energia aos sinais celulares; as mitocôndrias também ajudam a tamponar os níveis de cálcio citosólico.

As espécies reativas de oxigênio são sempre prejudiciais?

Não. Em níveis baixos e controlados, as ROS mitocondriais servem como moléculas sinalizadoras; o dano surge principalmente quando sua produção excede as defesas antioxidantes da célula.