Estrutura da Imunoglobulina e Mudança de Isótipo

Todo anticorpo é construído sobre o mesmo plano de imunoglobulina de quatro cadeias, mas a região constante de sua cadeia pesada o atribui a uma das cinco classes principais, ou isótipos, cada uma adequada a um estágio e compartimento diferente da resposta imune. A mudança de isótipo permite que uma célula B ativada altere sua classe de cadeia pesada, mantendo a mesma especificidade antigênica, adaptando o resultado efetivo à ameaça.

Definition

Uma imunoglobulina é uma glicoproteína de cadeias pesadas e leves pareadas, cuja região constante da cadeia pesada define seu isótipo; a recombinação de mudança de classe é o evento de recombinação de DNA que substitui uma região constante da cadeia pesada por outra, alterando a classe do anticorpo sem alterar sua região variável de ligação ao antígeno.

Scope

O tópico abrange a arquitetura de imunoglobulina de quatro cadeias, as regiões Fab e Fc, as cinco classes humanas (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) e as subclasses de IgG, e o processo molecular de recombinação de mudança de classe pelo qual o isótipo expresso é alterado. É apresentado como imunologia estrutural e molecular, não como aconselhamento clínico.

Core questions

• Como a estrutura de quatro cadeias separa a ligação ao antígeno da função efetora?
• O que distingue as cinco classes de imunoglobulinas estrutural e funcionalmente?
• Como uma célula B ativada muda de isótipo preservando a especificidade?
• Que sinais direcionam para qual isótipo uma célula B muda?

Key concepts

• Cadeias pesadas e leves
• Fragmentos Fab e Fc
• Domínios variáveis e constantes
• Região da dobradiça
• Classes IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
• Subclasses de IgG
• Citidina desaminase induzida por ativação
• Mudança direcionada por citocinas

Key theories

Modelo de recombinação de mudança de classe

A mudança é uma recombinação deletéria de DNA em regiões de comutação a montante dos genes da região constante, iniciada pela citidina desaminase induzida por ativação, que substitui a região constante da cadeia pesada expressa, deixando a região variável rearranjada intacta.

Mechanisms

A unidade básica da imunoglobulina consiste em duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas mantidas juntas por ligações dissulfeto, formando um Y no qual cada braço (Fab) termina em um domínio variável de ligação ao antígeno e o tronco (Fc) é a região constante. A região constante da cadeia pesada define a classe: a IgM é o primeiro anticorpo produzido e tipicamente um pentâmero eficaz na aglutinação e fixação do complemento; a IgG é o monômero circulante dominante com várias subclasses e o principal anticorpo de resposta secundária; a IgA é o principal anticorpo das secreções mucosas; a IgE é ligada por receptores de mastócitos e basófilos; e a IgD é em grande parte um receptor de superfície de células B ingênuas. Após a ativação, a recombinação de mudança de classe introduz quebras de fita dupla nas regiões de comutação, iniciadas pela citidina desaminase induzida por ativação, e une um gene da região constante a jusante à região variável existente, de modo que o novo isótipo carrega a mesma especificidade. Citocinas de células T auxiliares influenciam qual isótipo é produzido.

Clinical relevance

Os padrões de isótipos informam a interpretação da sorologia (por exemplo, IgM versus IgG na distinção entre exposição recente e passada), a base da imunidade mucosa e alérgica, e o design de terapias com anticorpos cuja classe Fc é escolhida para a atividade efetora desejada. Estes são pontos mecânicos e interpretativos, e não instruções de diagnóstico ou tratamento.

History

Porter e Edelman estabeleceram o modelo de quatro cadeias e os fragmentos Fab/Fc na década de 1960, pelo que partilharam um Prêmio Nobel. A base molecular da mudança de classe foi elucidada nas décadas seguintes, com o reconhecimento de que as citocinas direcionam a escolha do isótipo e que a citidina desaminase induzida por ativação inicia tanto a mudança quanto a hipermutação somática.

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

Qual classe de anticorpo aparece primeiro em uma resposta primária?

A IgM é tipicamente produzida primeiro, antes que a mudança de classe gere IgG e outros isótipos; é por isso que a IgM é frequentemente interpretada como um marcador de exposição recente.

A mudança de classe altera qual antígeno um anticorpo reconhece?

Não. A recombinação de mudança de classe altera apenas a região constante da cadeia pesada e, portanto, a classe e a função efetora; a região variável e a especificidade do antígeno são preservadas.