Seleção Clonal e Hipermutação Somática

A seleção clonal é o princípio organizador da imunidade adaptativa: cada linfócito possui um receptor de uma única especificidade, e o antígeno seleciona e expande os clones raros cujos receptores se encaixam nele. A hipermutação somática estende essa lógica à qualidade do anticorpo, introduzindo mutações pontuais nos genes variáveis da imunoglobulina, criando variantes de receptores sobre as quais a seleção pode atuar para que os clones com melhor ligação dominem a resposta.

Definition

A teoria da seleção clonal sustenta que o repertório imune consiste em muitos clones de linfócitos, cada um com uma única especificidade de receptor, e que o antígeno impulsiona a proliferação dos clones cujos receptores ele se liga; a hipermutação somática é a introdução de mutações pontuais, impulsionada por antígeno, nos genes da região variável da imunoglobulina que diversifica a especificidade do anticorpo para seleção subsequente.

Scope

Este tópico abrange a teoria da seleção clonal e seu poder explicativo para especificidade, memória e autotolerância, juntamente com a hipermutação somática como a fonte das variantes de receptores que a seleção por afinidade refina. É uma entrada de referência conceitual e histórica dentro da imunidade adaptativa e não constitui orientação clínica.

Core questions

• Como a seleção clonal explica a especificidade imune, a memória e a autotolerância?
• De onde vem a diversidade sobre a qual a seleção atua?
• Como a hipermutação somática gera as variantes necessárias para a maturação da afinidade?
• Qual enzima e quais etapas moleculares impulsionam a hipermutação somática?

Key concepts

• Um linfócito, uma especificidade de receptor
• Expansão clonal impulsionada por antígeno
• Deleção clonal e autotolerância
• Memória imunológica
• Geração somática da diversidade de receptores
• Hipermutação somática de genes variáveis de imunoglobulina
• Citidina desaminase induzida por ativação (AID)
• Seleção baseada em afinidade

Key theories

Teoria da seleção clonal

A teoria de Burnet propõe que clones de linfócitos pré-existentes de especificidade fixa são selecionados e expandidos por antígeno, explicando a especificidade, memória e autotolerância da imunidade adaptativa.

Mechanisms

A seleção clonal baseia-se em um repertório de linfócitos, cada um pré-comprometido com uma única especificidade antigênica por meio de um receptor rearranjado de forma única. O antígeno não instrui a forma do receptor; ele seleciona clones cujos receptores já se encaixam, impulsionando sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de memória, enquanto clones reativos ao próprio organismo são removidos ou silenciados durante o desenvolvimento para impor a tolerância. A enorme diversidade sobre a qual essa seleção opera é gerada somaticamente pela recombinação de segmentos de genes de receptores, conforme estabelecido pelo trabalho de Tonegawa sobre genes de imunoglobulina [tonegawa-1983]. Durante as respostas de anticorpos T-dependentes, a hipermutação somática diversifica ainda mais as regiões variáveis da imunoglobulina: a enzima citidina desaminase induzida por ativação desamina as citosinas nesses genes, semeando mutações pontuais que, por meio de reparo subsequente, alteram a especificidade do anticorpo e fornecem as variantes que a seleção por afinidade nos centros germinativos refina [di-noia-neuberger-2007][victora-2012].

Clinical relevance

A seleção clonal e a hipermutação somática explicam por que as vacinas provocam respostas específicas, de alta afinidade e com memória, e o maquinário mutacional envolvido é relevante para certas malignidades de células B. A entrada apresenta conceitos e mecanismos para referência e educação e não é uma base para diagnóstico ou tratamento de qualquer indivíduo.

History

Com base na ideia de seleção natural de Jerne e nas contribuições de Talmage, Burnet articulou a teoria da seleção clonal no final da década de 1950, reformulando a imunidade em torno da seleção de clones pré-existentes, em vez de uma instrução baseada em molde antigênico. Tonegawa mais tarde mostrou como a diversidade de receptores subjacente surge por rearranjo genético somático, e o estudo da hipermutação somática identificou a citidina desaminase induzida por ativação como o iniciador da diversificação de anticorpos, completando a ligação da seleção clonal à maturação da afinidade [burnet-1959][tonegawa-1983][di-noia-neuberger-2007].

Key figures

• Frank Macfarlane Burnet
• David Talmage
• Niels Kaj Jerne
• Susumu Tonegawa
• Michael Neuberger

Seminal works

• burnet-1959
• tonegawa-1983
• di-noia-neuberger-2007

Frequently asked questions

O que é a teoria da seleção clonal?

É o princípio de que cada linfócito carrega um receptor de uma única especificidade e que o antígeno seleciona e expande apenas os clones cujos receptores o reconhecem, o que explica a especificidade imune, a memória e a autotolerância.

Como a hipermutação somática difere da diversidade com a qual uma célula B começa?

A diversidade inicial do receptor é gerada durante o desenvolvimento pelo rearranjo de segmentos genéticos; a hipermutação somática atua mais tarde, durante uma resposta, introduzindo mutações pontuais adicionais nos genes de anticorpos para que variantes de maior afinidade possam ser selecionadas.