Anticorpos Terapêuticos e Tecnologia de Anticorpos Monoclonais

Anticorpos monoclonais são anticorpos de uma única especificidade definida, produzidos em quantidade ilimitada, o que foi possível pela tecnologia de hibridoma e, posteriormente, pela engenharia recombinante. Tornaram-se reagentes laboratoriais indispensáveis e uma das classes mais importantes de terapêuticas biológicas modernas, explorando o reconhecimento natural de anticorpos e as funções efetoras para propósitos específicos.

Definition

Um anticorpo monoclonal é um anticorpo de uma única especificidade definida, produzido por uma linhagem celular clonal; a tecnologia de anticorpos monoclonais compreende os métodos, começando com a fusão de hibridomas e estendendo-se à engenharia recombinante, usados para gerar, humanizar e adaptar tais anticorpos.

Scope

O tópico aborda o princípio dos anticorpos monoclonais, o método do hibridoma, as etapas de engenharia que reduziram a imunogenicidade (anticorpos quiméricos, humanizados e totalmente humanos), as tecnologias de exibição recombinante e como as propriedades da região Fc são ajustadas para funções efetoras ou não efetoras. Trata os anticorpos terapêuticos como tecnologia e mecanismo de referência e não fornece dosagem ou conselhos de tratamento.

Core questions

• Como o método do hibridoma produz uma única especificidade de anticorpo definida?
• Por que e como os anticorpos derivados de camundongos são humanizados para uso terapêutico?
• Como as tecnologias de exibição geram anticorpos totalmente humanos?
• Como a região Fc é projetada para aumentar ou silenciar a função efetora?

Key concepts

• Tecnologia de hibridoma
• Anticorpo clonal (de especificidade única)
• Anticorpos quiméricos e humanizados
• Anticorpos totalmente humanos
• Enxerto de região determinante de complementaridade
• Exibição de fagos e recombinante
• Engenharia da Fc
• Imunogenicidade

Mechanisms

O método do hibridoma de Köhler e Milstein funde uma célula B produtora de anticorpos com uma célula de mieloma imortal, criando um híbrido que sobrevive indefinidamente e secreta uma única especificidade de anticorpo, que pode ser selecionada e cultivada como um clone. Como os primeiros monoclonais eram murinos e provocavam respostas anti-rato em pacientes, a engenharia substituiu progressivamente a sequência de rato pela sequência humana: anticorpos quiméricos mantêm regiões variáveis de rato em regiões constantes humanas, anticorpos humanizados enxertam apenas as regiões determinantes de complementaridade de rato em uma estrutura humana, e anticorpos totalmente humanos são obtidos de bibliotecas de exibição ou sistemas transgênicos. A região Fc pode ser projetada para fortalecer funções efetoras, como citotoxicidade dependente de anticorpos e ativação do complemento, ou para silenciá-las quando apenas a neutralização ou o bloqueio de receptores são desejados, e as propriedades da Fc também influenciam a meia-vida.

Clinical relevance

Anticorpos monoclonais são usados em oncologia, doenças autoimunes e inflamatórias, infecções e diagnósticos, e a escolha do isotipo e da engenharia da Fc reflete o mecanismo desejado. O tópico descreve como esses agentes são construídos e como seus mecanismos se relacionam com a biologia dos anticorpos; não é uma fonte de informações de prescrição ou orientação de tratamento individualizado.

History

O método do hibridoma de Köhler e Milstein, de 1975, reconhecido com um Prêmio Nobel, tornou os anticorpos monoclonais definidos rotineiros. A imunogenicidade dos anticorpos murinos impulsionou o desenvolvimento de anticorpos quiméricos e humanizados na década de 1980, o enxerto de regiões determinantes de complementaridade e as tecnologias de exibição permitiram anticorpos humanos nos anos seguintes, e a engenharia da Fc mais recentemente, produzindo juntos o cenário contemporâneo das terapêuticas de anticorpos.

Key figures

• Georges Köhler
• César Milstein
• Greg Winter
• Janice Reichert

Seminal works

• kohler-milstein-1975
• jones-1986

Frequently asked questions

O que torna um anticorpo monoclonal?

É produzido por uma única linhagem celular clonal e, portanto, possui uma especificidade e estrutura definidas, em contraste com a mistura policlonal de anticorpos presente no soro.

Por que os anticorpos terapêuticos são humanizados?

Anticorpos originalmente produzidos em camundongos podem provocar uma resposta imune contra a sequência estranha do camundongo; a humanização substitui a maior parte ou toda essa sequência por uma sequência humana, tipicamente enxertando apenas as alças de ligação ao antígeno em uma estrutura humana, para reduzir a imunogenicidade.