Regulação das Gonadotrofinas e GnRH

A regulação das gonadotrofinas descreve como o hipotálamo controla a secreção hipofisária das gonadotrofinas, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH). O sinal de controle é o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), um decapeptídeo liberado em pulsos discretos por neurônios hipotalâmicos; a frequência desses pulsos, em vez de sua mera presença, estabelece o padrão de produção de gonadotrofinas.

Definition

A regulação das gonadotrofinas é o controle hipotalâmico-hipofisário da secreção de LH e FSH através do GnRH pulsátil, cuja frequência de pulsos, modulada pela sinalização de kisspeptina a montante e pelo feedback de esteroides gonadais, determina o padrão de liberação de gonadotrofinas.

Scope

O tópico abrange os neurônios de GnRH e o gerador de pulsos, a dependência da secreção de gonadotrofinas do GnRH pulsátil em vez do contínuo, a decodificação diferencial da frequência de pulsos em LH versus FSH, o input de kisspeptina que impulsiona os neurônios de GnRH e o feedback esteroide no sistema. É um tópico de referência de fisiologia e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Por que o GnRH deve ser liberado em pulsos para sustentar a secreção de gonadotrofinas?
• Como a frequência dos pulsos de GnRH regula diferencialmente o LH e o FSH?
• Quais sinais a montante impulsionam o gerador de pulsos de GnRH?
• Como os esteroides gonadais retroalimentam para modular a produção de GnRH e gonadotrofinas?

Key concepts

• Decapeptídeo de GnRH
• Gerador de pulsos de GnRH
• Circulação portal hipofisária
• Codificação da frequência de pulsos de LH versus FSH
• Sinalização de Kisspeptina / KISS1R (GPR54)
• Dessensibilização do gonadotrofo
• Feedback de esteroides nos neurônios de GnRH

Key theories

Requisito de GnRH pulsátil

A liberação intermitente de GnRH mantém a secreção de gonadotrofinas, enquanto a liberação contínua dessensibiliza o gonadotrofo e suprime o LH e o FSH; a hipófise, portanto, lê a frequência dos pulsos de GnRH como o sinal operante.

Kisspeptina como guardiã da secreção de GnRH

A sinalização de kisspeptina através de seu receptor (GPR54/KISS1R) é necessária para ativar os neurônios de GnRH; mutações de perda de função causam falha na secreção de gonadotrofinas puberais, colocando os neurônios de kisspeptina a montante do gerador de pulsos de GnRH.

Mechanisms

Os neurônios hipotalâmicos de GnRH liberam GnRH em explosões episódicas nos vasos portais hipofisários, expondo os gonadotrofos hipofisários a estimulação intermitente. Os experimentos de Knobil em primatas estabeleceram que essa pulsatilidade é essencial: o GnRH intermitente restaura e sustenta a secreção de LH e FSH, enquanto a infusão contínua a suprime por meio da dessensibilização do receptor (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). A frequência dos pulsos é, por si só, informativa, com pulsos mais rápidos favorecendo o LH e pulsos mais lentos favorecendo o FSH. Os neurônios de GnRH não agem sozinhos; os neurônios de kisspeptina que sinalizam através de KISS1R (GPR54) fornecem um importante impulso excitatório, e humanos com mutações inativadoras de GPR54 não conseguem montar a secreção de gonadotrofinas necessária para a puberdade (Seminara et al., 2003; Herbison, 2016). Os esteroides gonadais retroalimentam essa rede para ajustar a frequência e a amplitude dos pulsos.

Clinical relevance

A compreensão do controle pulsátil do GnRH explica, em nível fisiológico, por que o GnRH administrado continuamente versus em pulsos produz efeitos opostos no eixo reprodutivo, e por que a interrupção da sinalização de kisspeptina prejudica a puberdade. Este é um material de referência sobre o mecanismo; não é prescritivo e não aborda dosagem ou manejo individual.

History

O GnRH foi isolado e sequenciado no início da década de 1970. Knobil e colegas demonstraram então que o sinal hipotalâmico que impulsiona a hipófise é pulsátil, uma descoberta que reformulou a neuroendocrinologia reprodutiva em torno do gerador de pulsos de GnRH (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). A descoberta em 2003 de que mutações em GPR54 interrompem a puberdade identificou a sinalização de kisspeptina como um regulador essencial a montante dos neurônios de GnRH (Seminara et al., 2003), e trabalhos subsequentes integraram a kisspeptina em modelos de geração de pulsos (Herbison, 2016).

Debates

Qual é a base celular do gerador de pulsos de GnRH?

Se a produção rítmica de GnRH surge intrinsecamente dentro dos neurônios de GnRH ou é imposta por redes neuronais de kisspeptina (KNDy) a montante permanece uma questão ativa, com evidências cada vez mais favorecendo um papel importante para as populações de neurônios de kisspeptina.

Key figures

• Ernst Knobil
• Allan Herbison
• Stephanie Seminara
• Andrew Schally
• Roger Guillemin

Seminal works

• belchetz-1978
• knobil-1980
• seminara-2003

Frequently asked questions

Por que o GnRH contínuo suprime em vez de estimular as gonadotrofinas?

O GnRH contínuo dessensibiliza o gonadotrofo hipofisário, de modo que a secreção de LH e FSH diminui; apenas o GnRH intermitente e pulsátil mantém a produção normal de gonadotrofinas.

Como a frequência dos pulsos de GnRH afeta o LH e o FSH de forma diferente?

Frequências de pulso de GnRH mais rápidas tendem a favorecer a secreção de LH, enquanto frequências mais lentas favorecem o FSH, de modo que o gonadotrofo decodifica a frequência de pulso para definir a produção relativa das duas gonadotrofinas.