Distúrbios da Oxidação de Ácidos Graxos

Os distúrbios da oxidação de ácidos graxos são defeitos hereditários na quebra mitocondrial de ácidos graxos, o processo que fornece energia durante o jejum e o esforço prolongado, quando a glicose é escassa. Quando essa via falha, o corpo não consegue mobilizar gordura para obter combustível, levando à deficiência energética e ao acúmulo tóxico de intermediários de ácidos graxos parcialmente oxidados, muitas vezes desmascarados pelo jejum ou doença. A deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média é o protótipo e um dos distúrbios mais comuns detectados pela triagem neonatal.

Definition

Um distúrbio da oxidação de ácidos graxos é um defeito hereditário na importação mitocondrial ou na beta-oxidação de ácidos graxos, prejudicando a produção de energia a partir da gordura e causando o acúmulo de intermediários de acil-CoA e acilcarnitina, tipicamente com a doença provocada pelo jejum ou estresse catabólico.

Scope

A entrada abrange o papel da beta-oxidação mitocondrial no fornecimento de energia, o transporte de carnitina que importa ácidos graxos, os defeitos enzimáticos específicos do comprimento da cadeia e o padrão de doença de deficiência energética desencadeado pelo jejum. É uma visão geral de referência que usa defeitos específicos apenas como ilustrações e não oferece conselhos de manejo.

Key concepts

• Beta-oxidação mitocondrial
• Transportador de carnitina e o ciclo da carnitina
• Acil-CoA desidrogenases específicas do comprimento da cadeia
• Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD)
• Defeitos de cadeia longa (VLCAD, LCHAD, proteína trifuncional)
• Hipoglicemia hipocetótica
• Perfil de acilcarnitinas na triagem neonatal
• Jejum e doença como gatilhos metabólicos

Mechanisms

Durante o jejum, os ácidos graxos são liberados do tecido adiposo e transportados para as mitocôndrias pelo transportador de carnitina, sendo então quebrados por ciclos repetidos de beta-oxidação que encurtam a cadeia e produzem acetil-CoA para energia e produção de corpos cetônicos. Um defeito no transporte de carnitina ou em uma das enzimas específicas do comprimento da cadeia interrompe esse fluxo, de modo que os tecidos dependentes de energia derivada da gordura – fígado, coração e músculo esquelético – ficam com pouco combustível, e a produção de corpos cetônicos falha, produzindo a característica hipoglicemia hipocetótica. Intermediários parcialmente oxidados se acumulam como espécies de acil-CoA e suas correspondentes acilcarnitinas, o que confere a cada distúrbio uma assinatura de acilcarnitina distinta no sangue; esta é a base para sua detecção pela triagem neonatal, conforme descrito por Spiekerkoetter e revisado por Rinaldo e colegas. Como a via é principalmente solicitada durante o jejum ou doença, os sintomas são frequentemente episódicos e desencadeados pelo estresse.

Clinical relevance

Os distúrbios da oxidação de ácidos graxos exemplificam a doença metabólica do tipo deficiência energética e explicam por que o jejum ou doenças intercorrentes podem precipitar crises metabólicas. Suas assinaturas de acilcarnitina reconhecíveis os tornam alvos importantes da triagem neonatal. Esta entrada resume o panorama bioquímico e evidencial para referência e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

Epidemiology

Como grupo, esses distúrbios são um componente importante da triagem neonatal expandida; a deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média está entre os erros inatos do metabolismo mais frequentemente detectados em muitas populações, enquanto os defeitos de cadeia longa são individualmente mais raros. O trabalho de Spiekerkoetter documenta como a triagem alterou seu espectro clínico reconhecido.

History

A oxidação mitocondrial de ácidos graxos foi caracterizada bioquimicamente ao longo da metade do século XX, e deficiências humanas específicas foram definidas a partir da década de 1970, à medida que a enzimologia e a análise de metabólitos amadureceram. O desenvolvimento da espectrometria de massas em tandem tornou prático o perfil de acilcarnitinas, e a inclusão da deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média e defeitos relacionados na triagem neonatal transformou sua detecção de apresentação sintomática para identificação pré-sintomática, ampliando a gama fenotípica reconhecida, como descreve Spiekerkoetter.

Key figures

• Ute Spiekerkoetter
• Piero Rinaldo
• Michael Bennett
• Charles Roe

Seminal works

• rinaldo-2002
• spiekerkoetter-2010

Frequently asked questions

Por que os sintomas dos distúrbios da oxidação de ácidos graxos são frequentemente desencadeados pelo jejum ou doença?

A via de oxidação de ácidos graxos é principalmente necessária quando a glicose está baixa – durante o jejum, exercício prolongado ou doença. Quando a via é defeituosa, o corpo não consegue mudar para a queima de gordura para obter energia nesses momentos, então as crises tendem a ocorrer durante o estresse catabólico.

O que é hipoglicemia hipocetótica e por que ela ocorre?

É um baixo nível de açúcar no sangue acompanhado por níveis inadequadamente baixos de corpos cetônicos. Nos distúrbios da oxidação de ácidos graxos, a via prejudicada não consegue gerar corpos cetônicos a partir da gordura, então o combustível cetônico usual está ausente mesmo quando a glicose diminui.