Toxicologia do Desenvolvimento e Reprodutiva

A toxicologia do desenvolvimento e reprodutiva (DART) estuda como a exposição a produtos químicos e medicamentos prejudica a fertilidade, a gravidez e o organismo em desenvolvimento, desde os gametas até o embrião, feto e maturação pós-natal. Sua percepção definidora é que o organismo em desenvolvimento é qualitativamente diferente do adulto: o momento da exposição pode importar mais do que a dose, e um agente inofensivo para a mãe pode alterar permanentemente a prole.

Definition

A toxicologia do desenvolvimento e reprodutiva é o estudo dos efeitos adversos de xenobióticos na reprodução e no organismo em desenvolvimento, incluindo malformações estruturais, retardo de crescimento, déficits funcionais e morte, com a suscetibilidade fortemente dependente do estágio de desenvolvimento no momento da exposição.

Scope

O tópico abrange a teratogênese (malformação estrutural), a toxicidade funcional e comportamental do desenvolvimento, e os efeitos na fertilidade e reprodução. Aborda os princípios que governam a suscetibilidade - especialmente as janelas críticas e a dependência do estágio de desenvolvimento - e os episódios históricos que estabeleceram o campo. Descreve mecanismos e evidências e não é uma fonte de aconselhamento sobre medicamentos ou exposição específicos da gravidez.

Core questions

• Por que o momento de uma exposição durante o desenvolvimento frequentemente importa mais do que sua magnitude?
• O que distingue um teratógeno de uma substância que é tóxica apenas para a mãe?
• Como surgem déficits funcionais e comportamentais de exposições que não deixam malformação visível?
• Como o risco de desenvolvimento humano é inferido quando a maioria dos dados provém de estudos em animais?

Key concepts

• Teratógeno
• Janela crítica (suscetível) de desenvolvimento
• Dependência do estágio de suscetibilidade
• Toxicidade funcional e comportamental do desenvolvimento
• Toxicidade materna versus toxicidade do desenvolvimento
• Toxicidade reprodutiva (fertilidade, gametas)

Key theories

Princípios de teratologia de Wilson

James Wilson articulou princípios fundamentais que sustentam que a suscetibilidade a um teratógeno depende do genótipo do concepto e do estágio de desenvolvimento no momento da exposição, que os teratógenos agem por meio de mecanismos específicos nas células em desenvolvimento, e que as manifestações aumentam em grau de nenhum efeito, passando por malformação, até a morte, à medida que a dose aumenta.

Mechanisms

Durante a organogênese, o embrião passa por janelas breves e estágio-específicas nas quais uma estrutura particular está se formando; uma exposição durante essa janela pode perturbá-la, enquanto a mesma exposição mais cedo ou mais tarde faz pouco. A suscetibilidade, portanto, acompanha o tempo de desenvolvimento tanto quanto a dose. Os mecanismos incluem interferência na proliferação, migração, diferenciação e morte celular programada, interrupção de vias de sinalização e lesão oxidativa ou vascular. A talidomida é o exemplo arquetípico, em que o momento da exposição durante o desenvolvimento dos membros produziu defeitos característicos de redução de membros por meio de mecanismos posteriormente ligados a efeitos na vasculatura em desenvolvimento e na regulação gênica. Além da malformação estrutural, a neurotoxicidade do desenvolvimento pode produzir déficits funcionais e comportamentais duradouros em exposições que não causam defeitos anatômicos visíveis.

Clinical relevance

A toxicologia do desenvolvimento e reprodutiva sustenta como a segurança das exposições em torno da concepção e gravidez é avaliada e comunicada, e molda os requisitos de testes regulatórios. A entrada é educacional, descrevendo como o risco de desenvolvimento é conceituado e avaliado; não fornece orientação sobre o uso ou a evitação de agentes específicos durante a gravidez.

Epidemiology

Uma minoria de defeitos congênitos humanos é atribuída a teratógenos químicos ou medicamentosos identificados, sendo a maioria de causas genéticas, multifatoriais ou desconhecidas; no entanto, estudos populacionais têm ligado neurotóxicos do desenvolvimento, como chumbo e metilmercúrio, a déficits mensuráveis, apoiando a preocupação de que exposições de baixo nível durante o desenvolvimento contribuem para a carga neurodesenvolvimental.

Evidence & guidelines

A toxicologia regulatória exige estudos dedicados de toxicidade do desenvolvimento e reprodutiva, e protocolos padronizados de testes em animais são usados para rastrear agentes antes e depois da comercialização. Revisões sobre neurotoxicidade do desenvolvimento sintetizam evidências humanas e experimentais, enquanto os princípios de Wilson permanecem o arcabouço conceitual ensinado no campo.

History

O campo se cristalizou após o desastre da talidomida no final dos anos 1950 e início dos anos 1960, no qual um sedativo tomado no início da gravidez causou milhares de defeitos de redução de membros e forçou o reconhecimento de que os medicamentos poderiam atravessar a placenta e prejudicar o embrião sem prejudicar a mãe. A codificação dos princípios da teratologia por Wilson em 1973 deu à disciplina sua espinha dorsal teórica, e trabalhos posteriores estenderam a atenção da malformação estrutural para a toxicidade funcional e comportamental do desenvolvimento mais sutil.

Debates

Os testes atuais são sensíveis o suficiente para detectar neurotoxicidade do desenvolvimento?

Críticos argumentam que os testes regulatórios padrão capturam melhor a malformação estrutural do que os efeitos neurocomportamentais sutis e tardios, deixando os neurotóxicos do desenvolvimento sub-reconhecidos; outros alertam contra a superinterpretação de associações observacionais fracas.

Key figures

• James G. Wilson
• Philippe Grandjean
• Philip Landrigan
• Neil Vargesson

Seminal works

• wilson-1973
• vargesson-2015
• grandjean-2006

Frequently asked questions

O que é um teratógeno?

Um agente - químico, medicamento, infecção ou fator físico - que pode causar anormalidades estruturais ou funcionais em um embrião ou feto em desenvolvimento, com seu efeito dependendo fortemente do estágio de desenvolvimento em que a exposição ocorre.

Por que o momento da exposição é tão importante na toxicologia do desenvolvimento?

Porque os órgãos se formam durante janelas breves e estágio-específicas; uma exposição que atinge uma janela particular pode perturbar a estrutura que está se formando, enquanto a mesma exposição fora dessa janela pode ter pouco ou nenhum efeito.