Inibidores de Calcineurina

Os inibidores de calcineurina (ICN) são uma classe de medicamentos imunossupressores – principalmente ciclosporina e tacrolimus – que bloqueiam a ativação dos linfócitos T ao inibir a fosfatase calcineurina. Eles formam a base da maioria dos regimes de manutenção após o transplante de órgãos sólidos, mas seu uso é limitado por uma nefrotoxicidade crônica característica e outros efeitos adversos relacionados à dose.

Definition

Os inibidores de calcineurina são agentes imunossupressores que se ligam a imunofilinas intracelulares para inibir a calcineurina, prevenindo a desfosforilação e a translocação nuclear do NFAT e, assim, bloqueando a transcrição da interleucina-2 e a ativação das células T.

Scope

Este tópico aborda o mecanismo pelo qual os inibidores de calcineurina suprimem a ativação das células T, os dois principais agentes da classe, seu papel como componente central da imunossupressão de manutenção e a desvantagem representada por sua nefrotoxicidade. É um tratamento de referência da classe de medicamentos e não um guia para prescrição ou monitoramento em pacientes individuais.

Core questions

• Como a inibição da calcineurina previne a ativação das células T?
• Como a ciclosporina e o tacrolimus diferem em seus alvos de imunofilina e perfil clínico?
• Por que os inibidores de calcineurina são centrais para a imunossupressão de manutenção, apesar de sua toxicidade?
• Qual é a natureza e a significância da nefrotoxicidade dos inibidores de calcineurina?

Key concepts

• Ciclosporina e tacrolimus
• Imunofilinas (ciclofilina e FKBP-12)
• Calcineurina e a via NFAT
• Bloqueio da transcrição da interleucina-2
• Monitoramento terapêutico de medicamentos (conceito)
• Nefrotoxicidade aguda e crônica por inibidores de calcineurina

Mechanisms

A ciclosporina liga-se à ciclofilina e o tacrolimus liga-se à proteína de ligação FK-12; cada complexo fármaco-imunofilina resultante inibe a calcineurina, uma fosfatase dependente de cálcio e calmodulina. Ao bloquear a calcineurina, os medicamentos impedem a desfosforilação do fator nuclear de células T ativadas (NFAT), de modo que o NFAT não pode entrar no núcleo para impulsionar a transcrição da interleucina-2 e de outras citocinas necessárias para a ativação e expansão clonal das células T. As mesmas vias dependentes de calcineurina operam em tecidos não imunes, o que explica os efeitos vasoconstritores e tubulares responsáveis pela nefrotoxicidade. Como os agentes têm janelas terapêuticas estreitas, o monitoramento dos níveis sanguíneos é conceitualmente parte integrante de seu uso.

Clinical relevance

Os inibidores de calcineurina são os agentes em torno dos quais a maioria dos regimes de manutenção modernos é construída, e sua nefrotoxicidade é uma das principais razões para o declínio a longo prazo do aloenxerto renal e da função renal nativa. A compreensão da classe esclarece por que as estratégias de minimização e retirada são estudadas. Esta entrada explica a farmacologia e suas consequências para fins de referência e não fornece instruções de dosagem ou monitoramento.

History

A introdução da ciclosporina no transplante clínico no final dos anos 1970 e início dos anos 1980 melhorou drasticamente a sobrevida precoce do enxerto e inaugurou a era moderna da imunossupressão. O tacrolimus, um inibidor de calcineurina mais potente que atua através de uma imunofilina diferente, foi introduzido posteriormente e em muitos programas suplantou a ciclosporina como o agente preferido. O reconhecimento da nefrotoxicidade crônica dos inibidores de calcineurina motivou subsequentemente esforços para minimizar, retirar ou evitar esses medicamentos.

Debates

Os inibidores de calcineurina devem ser minimizados ou retirados para limitar a nefrotoxicidade?

A nefrotoxicidade crônica dos inibidores de calcineurina contribui para a lesão do enxerto a longo prazo, motivando estratégias de minimização, conversão e retirada; no entanto, a redução da exposição pode aumentar o risco de rejeição, de modo que o equilíbrio ideal permanece em debate.

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre ciclosporina e tacrolimus?

Ambos inibem a calcineurina e bloqueiam a ativação das células T, mas a ciclosporina atua através da imunofilina ciclofilina, enquanto o tacrolimus atua através da proteína de ligação FK-12; o tacrolimus é geralmente mais potente e tem um perfil de efeitos adversos um pouco diferente.

Por que os inibidores de calcineurina estão associados a danos renais?

As vias dependentes de calcineurina também operam no rim, de modo que a inibição causa vasoconstrição e, com o tempo, alterações estruturais crônicas – uma nefrotoxicidade que limita a exposição a longo prazo a esta classe.