Imunossupressores Antiproliferativos

Os imunossupressores antiproliferativos são fármacos que suprimem a resposta imune ao bloquear a proliferação de linfócitos após a sua ativação. No transplante, o grupo inclui os antimetabólitos micofenolato e azatioprina, que interferem na síntese de DNA, e os inibidores de mTOR sirolimus e everolimus, que bloqueiam uma via chave de sinalização de proliferação; são tipicamente usados em conjunto com um inibidor de calcineurina e um esteroide.

Definition

Os imunossupressores antiproliferativos são agentes que inibem a expansão clonal de linfócitos ativados, seja bloqueando a síntese de purinas (DNA) (micofenolato, azatioprina) ou inibindo a via de sinalização do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) (sirolimus, everolimus).

Scope

Este tópico abrange os agentes antiproliferativos usados como o segundo pilar da imunossupressão de manutenção: os antimetabólitos da síntese de purinas (micofenolato, azatioprina) e os inibidores de mTOR (sirolimus, everolimus). Aborda os seus mecanismos distintos, o seu papel adjuvante em regimes de combinação e as suas principais toxicidades. É material de referência sobre a classe de fármacos, não orientação de prescrição.

Core questions

• Como o bloqueio da proliferação de linfócitos suprime a resposta aloimune?
• Como os antimetabólitos diferem mecanisticamente dos inibidores de mTOR?
• Por que os agentes antiproliferativos são usados em combinação com inibidores de calcineurina em vez de sozinhos?
• Que toxicidades características distinguem esses agentes?

Key concepts

• Antimetabólitos (micofenolato, azatioprina)
• Inibição da inosina monofosfato desidrogenase
• Inibidores de mTOR (sirolimus, everolimus)
• Bloqueio da expansão clonal de linfócitos
• Mielossupressão e toxicidade gastrointestinal
• Imunossupressão combinada (adjuvante)

Mechanisms

Os antimetabólitos atuam na síntese de DNA: o ácido micofenólico inibe seletivamente a inosina monofosfato desidrogenase, a enzima limitante da velocidade da síntese de nucleotídeos de guanosina de novo da qual os linfócitos em proliferação dependem, enquanto a azatioprina é metabolizada em análogos de purina que perturbam a síntese de nucleotídeos de forma mais ampla. Os inibidores de mTOR sirolimus e everolimus ligam-se à proteína FKBP-12 e inibem o alvo mamífero da rapamicina, bloqueando o sinal impulsionado por citocinas que leva o ciclo celular da fase G1 para a fase S. Em cada caso, os linfócitos ativados são impedidos de se expandir, complementando o bloqueio de ativação a montante produzido pelos inibidores de calcineurina. As toxicidades típicas da classe incluem mielossupressão e efeitos gastrointestinais para os antimetabólitos e cicatrização de feridas prejudicada e efeitos metabólicos para os inibidores de mTOR.

Clinical relevance

Os agentes antiproliferativos são um segundo componente padrão dos regimes de manutenção, permitindo que a resposta aloimune seja suprimida em dois pontos e contribuindo para menores taxas de rejeição; os inibidores de mTOR oferecem adicionalmente uma opção poupadora de calcineurina. Esta entrada descreve a farmacologia da classe para referência e não fornece dosagem ou aconselhamento de tratamento individualizado.

History

A azatioprina estava entre os primeiros imunossupressores de manutenção e, com os corticosteroides, formou o regime padrão antes da era dos inibidores de calcineurina. O micofenolato de mofetil foi introduzido posteriormente e, em ensaios, reduziu a rejeição aguda em comparação com a azatioprina, em grande parte deslocando-a como o antimetabólito preferido. Os inibidores de mTOR sirolimus e everolimus foram subsequentemente adicionados ao arsenal, valorizados em parte pelo seu potencial de poupar a exposição a inibidores de calcineurina.

Seminal works

• halloran-2004

Frequently asked questions

Como os antimetabólitos diferem dos inibidores de mTOR?

Antimetabólitos como o micofenolato e a azatioprina bloqueiam a síntese dos blocos de construção do DNA necessários para a divisão dos linfócitos, enquanto os inibidores de mTOR, como o sirolimus e o everolimus, bloqueiam a via de sinalização intracelular que impulsiona as células para a fase de proliferação.

Por que esses medicamentos são combinados com um inibidor de calcineurina?

Os inibidores de calcineurina bloqueiam a ativação das células T, enquanto os agentes antiproliferativos bloqueiam a subsequente expansão das células ativadas; o uso de ambos atinge duas etapas da resposta de rejeição e permite doses mais baixas de cada medicamento.