Inibidores da Anticolinesterase

Os fármacos anticolinesterásicos, ou inibidores da colinesterase, são agentes que bloqueiam a enzima acetilcolinesterase (e em alguns casos a butirilcolinesterase), reduzindo a degradação da acetilcolina e, assim, aumentando e prolongando a sua concentração nas sinapses colinérgicas. Por amplificarem a transmissão colinérgica endógena em vez de ativarem os recetores diretamente, atuam como colinomiméticos indiretos. A classe abrange inibidores reversíveis usados terapeuticamente e inibidores organofosforados irreversíveis que são centrais na toxicologia.

Definition

Os fármacos anticolinesterásicos são inibidores da acetilcolinesterase (e por vezes da butirilcolinesterase) que retardam a hidrólise da acetilcolina, aumentando assim a sua concentração sináptica e potenciando indiretamente a transmissão colinérgica.

Scope

A entrada aborda o mecanismo de inibição da colinesterase, a distinção entre inibidores reversíveis (como a fisostigmina, neostigmina, piridostigmina e os agentes de ação central donepezil, rivastigmina e galantamina) e inibidores organofosforados irreversíveis, e a amplificação resultante da sinalização colinérgica em locais muscarínicos e nicotínicos. Trata tanto a classe terapêutica quanto a sua contraparte toxicológica a um nível conceptual, sem dosagem ou orientação de tratamento individualizado.

Core questions

• O inibidor é reversível ou irreversível, e como isso governa a duração da ação e a recuperação?
• O agente atravessa o sistema nervoso central, e como isso determina se os seus efeitos são periféricos ou centrais?
• Como o mesmo mecanismo que subjaz ao uso terapêutico também explica a toxicidade dos organofosforados?

Key concepts

• Acetilcolinesterase e butirilcolinesterase
• Inibição reversível versus irreversível
• Inibidores de carbamato (fisostigmina, neostigmina, piridostigmina)
• Inibidores de ação central (donepezil, rivastigmina, galantamina)
• Inibidores organofosforados e envelhecimento enzimático
• Ação colinomimética indireta (amplificadora de acetilcolina)

Mechanisms

A acetilcolinesterase normalmente termina a sinalização colinérgica hidrolisando a acetilcolina na fenda sináptica. Os fármacos anticolinesterásicos ocupam ou modificam o sítio ativo da enzima, retardando a hidrólise e permitindo que a acetilcolina se acumule e atue por mais tempo nos recetores muscarínicos e nicotínicos. Os inibidores reversíveis, incluindo carbamatos como a neostigmina e agentes de penetração central como o donepezil, dissociam-se da enzima ao longo do tempo. Os inibidores organofosforados irreversíveis formam uma ligação covalente que, após um processo denominado envelhecimento (aging), se torna essencialmente permanente, produzindo um excesso colinérgico prolongado e potencialmente fatal (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Os inibidores da colinesterase aparecem em várias áreas descritas na literatura, incluindo o tratamento sintomático da doença de Alzheimer (Birks, 2006) e a reversão de certos bloqueios neuromusculares, enquanto o mesmo mecanismo subjaz ao envenenamento por organofosforados e carbamatos em toxicologia (Eddleston et al., 2008). Esta entrada explica o mecanismo partilhado para fins educacionais e não é uma base para dosagem ou decisões de tratamento individual.

Epidemiology

O envenenamento agudo por pesticidas organofosforados, que atua através da inibição irreversível da colinesterase, é descrito como uma das principais causas de morte por envenenamento em todo o mundo, com uma carga particularmente pesada em regiões agrícolas de países de baixo e médio rendimento (Eddleston et al., 2008).

Evidence & guidelines

A evidência de revisão sistemática aborda a classe dos inibidores da colinesterase na doença de Alzheimer, examinando os resultados cognitivos e globais (Birks, 2006), enquanto a gestão do envenenamento por organofosforados é resumida em revisões clínicas (Eddleston et al., 2008). O mecanismo subjacente baseia-se em trabalhos clássicos sobre a transmissão colinérgica (Dale, 1934) e é consolidado em referências de farmacologia padrão (Brunton et al., 2018).

History

A fisostigmina, um alcaloide do feijão de Calabar, foi o protótipo de inibidor reversível da colinesterase e ajudou a estabelecer o conceito de ação colinomimética indireta. A síntese de compostos organofosforados em meados do século XX produziu tanto potentes inibidores irreversíveis usados como pesticidas quanto a compreensão toxicológica da crise colinérgica, enquanto décadas posteriores introduziram inibidores reversíveis de ação central investigados para distúrbios cognitivos (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008).

Debates

Qual a relevância clínica do benefício dos inibidores da colinesterase na doença de Alzheimer?

A evidência de revisão sistemática mostra efeitos mensuráveis nas medidas cognitivas e globais, mas a magnitude e a significância clínica do benefício, ponderadas contra os efeitos adversos, permanecem um assunto de discussão contínua na literatura.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Michael Eddleston

Seminal works

• dale-1934
• eddleston-2008
• birks-2006

Frequently asked questions

Por que os inibidores da colinesterase são chamados de colinomiméticos indiretos?

Eles não ativam os recetores colinérgicos diretamente; em vez disso, bloqueiam a enzima que degrada a acetilcolina, de modo que a própria acetilcolina do corpo se acumula e produz efeitos colinérgicos aumentados.

Qual a diferença entre inibidores reversíveis e irreversíveis da colinesterase?

Os inibidores reversíveis ligam-se à enzima temporariamente e dissociam-se ao longo de minutos a horas, enquanto os inibidores organofosforados irreversíveis formam uma ligação covalente que, após o envelhecimento, torna a enzima essencialmente permanentemente inativa até que uma nova enzima seja sintetizada.