Niewydolność nerek i wątroby w bezpieczeństwie leków

Niewydolność nerek i wątroby w bezpieczeństwie leków zajmuje się tym, jak zmniejszona czynność nerek lub wątroby zmienia profil ryzyka leku. Ponieważ nerki i wątroba są głównymi drogami eliminacji i metabolizmu leków w organizmie, ich niewydolność może prowadzić do akumulacji leków lub ich aktywnych metabolitów, zwiększając ryzyko toksyczności zależnej od dawki i czyniąc czynność narządów jednym z centralnych fizjologicznych czynników ryzyka w farmakonadzorze.

Definition

Niewydolność nerek i wątroby w bezpieczeństwie leków odnosi się do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych leków, które powstaje, gdy zmniejszona czynność nerek lub wątroby osłabia eliminację lub metabolizm leku lub jego aktywnych metabolitów, prowadząc do wyższej lub dłużej utrzymującej się ekspozycji niż zamierzona.

Scope

Temat obejmuje to, jak choroby nerek i wątroby wpływają na klirens i ekspozycję na leki, środki stosowane do oceny czynności narządów, takie jak szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej, oraz szczególne zagadnienie wątrobowego uszkodzenia polekowego. Jest to opisowe przedstawienie tego, dlaczego upośledzona czynność narządów modyfikuje ryzyko związane z lekami; nie zawiera ono formuł dostosowania dawki ani indywidualnych wskazówek dotyczących przepisywania leków.

Core questions

• Jak zmniejszona czynność nerek i wątroby zmienia ekspozycję na leki i ich toksyczność?
• Jak ocenia się czynność narządów w celu określenia zdolności do metabolizowania leków?
• Dlaczego leki wydalane przez nerki i ich aktywne metabolity gromadzą się w chorobach nerek?
• Czym jest wątrobowe uszkodzenie polekowe i dlaczego jest ważne w bezpieczeństwie leków?

Key concepts

• Klirens nerkowy i szybkość filtracji kłębuszkowej
• Szacowana GFR (eGFR) i klirens kreatyniny
• Metabolizm wątrobowy i efekt pierwszego przejścia
• Akumulacja aktywnych i toksycznych metabolitów
• Wiązanie z białkami i zmieniona wolna frakcja leku
• Wątrobowe uszkodzenie polekowe (DILI)
• Klasyfikacja Child-Pugh czynności wątroby
• Leki o wąskim indeksie terapeutycznym

Mechanisms

Upośledzona eliminacja zwiększa ekspozycję na leki poprzez dwie główne drogi. Gdy nerki zawodzą, leki i aktywne metabolity, które zależą od wydalania przez nerki, są usuwane wolniej i gromadzą się; szacowanie szybkości filtracji kłębuszkowej stanowi ilościową miarę tej zmniejszonej zdolności do klirensu (Levey et al., 2009). Gdy wątroba jest chora, zmniejszona aktywność enzymów metabolicznych, zmieniony przepływ krwi przez wątrobę i przetoki wątrobowo-żylne mogą obniżać ekstrakcję pierwszego przejścia i spowalniać biotransformację, ponownie zwiększając ekspozycję; zmniejszona synteza białek wiążących i czynników krzepnięcia dodatkowo zmienia wolną frakcję leku i ryzyko krwawienia. Poza upośledzonym klirensem, wątroba sama jest celem uszkodzenia: wątrobowe uszkodzenie polekowe jest głównym problemem bezpieczeństwa i głównym powodem ograniczenia lub wycofania leków (Navarro & Senior, 2006). Wiek często potęguje te efekty, ponieważ czynność narządów spada wraz z wiekiem (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Niewydolność narządów jest powtarzającym się czynnikiem przyczyniającym się do działań niepożądanych zależnych od dawki i do hospitalizacji związanych z lekami (Pirmohamed et al., 2004), a wątrobowe uszkodzenie polekowe należy do najpoważniejszych sygnałów bezpieczeństwa leków napotykanych podczas rozwoju i nadzoru (Navarro & Senior, 2006). Niniejszy wpis wyjaśnia, dlaczego zmniejszona czynność nerek lub wątroby zwiększa ryzyko i jak ocenia się czynność; jest on opisowy i nie określa dostosowania dawek ani leczenia dla poszczególnych pacjentów.

Epidemiology

Zmniejszona czynność narządów jest powszechna u starszych i przewlekle chorych pacjentów, tych samych grup z najwyższym obciążeniem działań niepożądanych, a badania prospektywne identyfikują upośledzony klirens jako jeden z czynników przyczyniających się do hospitalizacji związanych z lekami (Pirmohamed et al., 2004). Wątrobowe uszkodzenie polekowe jest indywidualnie rzadkie dla większości leków, ale zbiorczo ważne ze względu na jego ciężkość i znaczenie jako przyczyny wycofania leków (Navarro & Senior, 2006).

History

Uznanie, że choroby nerek i wątroby zmieniają metabolizm leków, rozwijało się równolegle z farmakokinetyką kliniczną, ponieważ ilościowe miary czynności nerek (szacunki filtracji kłębuszkowej oparte na kreatyninie) i rezerwy wątrobowej (klasyfikacja Child-Pugh) zostały przyjęte do oceny zdolności do eliminacji. Równania takie jak szacunek CKD-EPI udoskonaliły ocenę czynności nerek stosowaną w tym kontekście (Levey et al., 2009), podczas gdy systematyczne badanie wątrobowego uszkodzenia polekowego ustanowiło hepatotoksyczność jako definiujący problem bezpieczeństwa leków (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Jak dobrze równania szacujące odzwierciedlają rzeczywistą zdolność do metabolizowania leków?

Szacowana GFR i wyniki Child-Pugh są praktycznymi zastępnikami zdolności do eliminacji, ale nie zostały zaprojektowane głównie do dawkowania leków i mogą niedokładnie odzwierciedlać rzeczywisty klirens danej osoby, co jest przedmiotem ciągłej dyskusji metodologicznej.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Dlaczego choroby nerek lub wątroby sprawiają, że leki są bardziej ryzykowne?

Nerki i wątroba są głównymi narządami, które usuwają leki z organizmu; gdy działają słabo, leki i ich aktywne produkty rozpadu mogą gromadzić się w wyższych stężeniach, zwiększając ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki.

Czym jest wątrobowe uszkodzenie polekowe?

Jest to uszkodzenie wątroby spowodowane przez lek lub jego metabolity. Jest to ważne zagadnienie bezpieczeństwa leków, ponieważ może być ciężkie i jest częstą przyczyną ograniczenia lub wycofania leków.