Zmieniona farmakokinetyka w chorobie (niewydolność nerek i wątroby)

Niewydolność nerek i wątroby to dwie przyczyny uszkodzenia narządów, które w sposób najbardziej przewidywalny zmieniają farmakokinetykę leków. Ponieważ nerki i wątroba stanowią główne drogi eliminacji leków i ich metabolitów, spadek czynności nerkowej lub wątrobowej zmniejsza klirens, wydłuża okres półtrwania i może zwiększać ekspozycję na lek; ponadto niewydolność tych narządów zmienia dystrybucję leków i ich metabolizm poprzez wtórne efekty na wiązanie z białkami, gospodarkę płynową i przepływ krwi.

Definition

Zmieniona farmakokinetyka w chorobie to systematyczne zmiany wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leków wywołane dysfunkcją narządową — przede wszystkim niewydolnością nerek i wątroby — które zmniejszają klirens i modyfikują ekspozycję na lek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością narządów.

Scope

Hasło obejmuje zmiany wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leków wynikające z upośledzonej czynności nerek i wątroby: zmniejszony klirens nerkowy leków i aktywnych metabolitów; obniżony metabolizm wątrobowy i zmienione wydobycie w pierwszym przejściu; oraz pośrednie wpływy chorób narządowych na wiązanie leków z białkami osocza, objętość dystrybucji oraz ekspresję enzymów i transporterów. Hasło stanowi mechanistyczny temat referencyjny i nie zawiera zasad dawkowania.

Core questions

• W jaki sposób obniżona czynność nerek zmienia klirens leków eliminowanych nerkowe i ich metabolitów?
• Jak niewydolność wątroby zmienia metabolizm leków i ekstrakcję w pierwszym przejściu?
• Jak choroby narządowe zmieniają wiązanie z białkami i objętość dystrybucji?
• Dlaczego wpływ niewydolności narządów jest większy dla jednych leków niż dla innych?

Key concepts

• Klirens nerkowy i filtracja kłębuszkowa
• Klirens wątrobowy i wskaźnik ekstrakcji
• Metabolizm pierwszego przejścia
• Kumulacja aktywnych i toksycznych metabolitów
• Zmiany wiązania z białkami osocza
• Przesunięcia objętości dystrybucji
• Wydłużenie okresu półtrwania

Mechanisms

Nerki eliminują wiele leków i hydrofilowych metabolitów na drodze filtracji kłębuszkowej i transportu cewkowego; obniżona filtracja kłębuszkowa zmniejsza zatem klirens nerkowy i może prowadzić do gromadzenia się aktywnych lub toksycznych metabolitów (Hartmann i in., 2010). Wątroba usuwa leki poprzez metabolizm i wydzielanie żółciowe; niewydolność wątroby obniża wydolność enzymów metabolizujących i, zmniejszając wrotny przepływ krwi oraz zaburzając architekturę zatok wątrobowych, zmienia wydobycie w pierwszym przejściu, tak że biodostępność doustna leków o wysokim wskaźniku ekstrakcji może wzrosnąć (Verbeeck, 2008). Obie choroby zmieniają również stężenia białek osocza i wiązanie z nimi, przesuwają gospodarkę płynową i objętość dystrybucji, a także mogą modulować ekspresję enzymów metabolizujących i transporterów, tak że zmiany ekspozycji odzwierciedlają połączenie zmniejszonego klirensu i zmienionej dystrybucji (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Niewydolność nerek i wątroby należą do najczęstszych przyczyn odmiennej ekspozycji na lek w porównaniu z typowym dorosłym, co czyni je kluczowymi zagadnieniami w ocenie dowodów naukowych oraz w regulacyjnych wymaganiach dotyczących badań farmakokinetycznych w zaburzeniach czynności narządów. Hasło wyjaśnia zmiany dyspozycji leków dla celów referencyjnych i edukacyjnych; opisuje mechanizmy i nie stanowi podstawy do dawkowania ani podejmowania indywidualnych decyzji terapeutycznych.

Evidence & guidelines

Podstawę wiedzy w tym zakresie stanowią przeglądy farmakologii klinicznej dotyczące dyspozycji leków w niewydolności narządów. Organy regulacyjne wymagają przeprowadzania i zapewniają wytyczne dla dedykowanych badań farmakokinetycznych w niewydolności nerek i wątroby podczas opracowywania leków, które charakteryzują, w jaki sposób dysfunkcja narządowa zmienia ekspozycję na dany lek.

History

Począwszy od lat 70. XX wieku farmakologia kliniczna wykazała, że niewydolność narządów systematycznie zmienia przemiany leków w organizmie; metabolizm wątrobowy w pierwszym przejściu w chorobach wątroby oraz eliminacja nerkowa w niewydolności nerek zostały udokumentowane jako wiodące mechanizmy. Prace te stanowią podstawę współczesnego wymogu charakteryzowania leków w warunkach niewydolności nerek i wątroby.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Dlaczego niewydolność nerek lub wątroby zwiększa ekspozycję na lek?

Narządy te stanowią główne drogi eliminacji leków; gdy ich czynność spada, klirens maleje, a okres półtrwania wydłuża się, dzięki czemu dana dawka wywołuje wyższe i bardziej prolongowane stężenia leku.

Czy niewydolność narządów wpływa w równym stopniu na wszystkie leki?

Nie. Wpływ jest największy w przypadku leków w znacznej mierze zależnych od chorego narządu w zakresie eliminacji, a mniejszy w przypadku leków usuwanych głównie przez drugi narząd lub drogami, których choroba nie dotyczy.