Antischimmel-, antivirale en antiparasitaire middelen
Dit gebied omvat de farmacologie van anti-infectieuze middelen gericht tegen pathogenen anders dan bacteriën: schimmels, virussen en parasieten. In tegenstelling tot antibacteriële middelen moeten deze geneesmiddelen aangrijpen op doelwitten die ofwel eukaryoot zijn (en dus biochemisch nauw verwant aan menselijke cellen), ofwel volledig afhankelijk zijn van de machinerie van de gastheercel (virussen), wat selectieve toxiciteit tot de centrale farmacologische uitdaging van het veld maakt.
Definition
Antischimmel-, antivirale en antiparasitaire middelen zijn anti-infectieuze geneesmiddelen waarvan de doelwitten zich bevinden in schimmel-, virus- of parasitaire pathogenen, waarbij biochemische verschillen (of pathogeen-specifieke enzymen) tussen pathogeen en gastheer worden benut om selectieve toxiciteit te verkrijgen.
Scope
Het gebied groepeert antischimmel-, antivirale en antiparasitaire chemotherapie als een referentiecluster binnen chemotherapie en antimicrobiële middelen. Het oriënteert de lezer op de belangrijkste geneesmiddelenklassen, hun moleculaire doelwitten en de resistentieproblemen die anti-eukaryote en antivirale therapie onderscheiden van antibacteriële therapie. Gedetailleerde behandeling van klassen, mechanismen en resistentie is gedelegeerd aan de vier onderliggende onderwerpknopen. Het is educatief referentiemateriaal, geen klinische richtlijn.
Sub-topics
Core questions
- Waarom is selectieve toxiciteit moeilijker te bereiken tegen schimmels, virussen en parasieten dan tegen bacteriën?
- Welke pathogeen-specifieke doelwitten benutten de belangrijkste geneesmiddelenklassen?
- Hoe ontstaat geneesmiddelenresistentie anders bij eukaryote pathogenen en bij virussen?
Key concepts
- Selectieve toxiciteit tegen eukaryote en virale doelwitten
- Ergosterol en de schimmelcel als doelwitten voor geneesmiddelen
- Nucleoside-analogen en door virussen gecodeerde enzymen
- Pathogeen-specifieke metabole paden (bv. parasitaire heem- en folaatmetabolisme)
- Statische versus cide activiteit
- Geneesmiddelenresistentie bij eukaryote pathogenen en virussen
- Latentie en gastheerafhankelijkheid als barrières voor genezing
Mechanisms
Omdat schimmels en parasieten eukaryoten zijn, moeten geneesmiddelen ertegen kenmerken targeten die verschillen van de gastheer: het schimmel-specifieke sterol ergosterol en de schimmelcelwand, of parasiet-specifieke paden zoals heemdetoxificatie en foliumzuursynthese. Antivirale middelen staan voor het tegenovergestelde probleem, aangezien virussen weinig eigen doelwitten hebben, zodat de meesten door virussen gecodeerde enzymen (polymerasen, proteasen, neuraminidase) of virus-specifieke stappen in de replicatiecyclus benutten, waarbij nucleoside- en nucleotide-analogen een terugkerende strategie zijn. Binnen alle drie de pathogeen-groepen maken de beperkte doelwitruimte en de genetische aanpasbaarheid van pathogenen resistentie tot een bepalend aandachtspunt.
Clinical relevance
Deze middelen vormen de basis voor het beheer van invasieve schimmelinfecties, virale infecties zoals HIV en hepatitis, en parasitaire ziekten waaronder malaria en worminfecties, die samen een grote wereldwijde gezondheidslast opleveren. Het gebied legt uit hoe dergelijke geneesmiddelen worden geclassificeerd en hoe ze werken als achtergrond voor de beoordeling van bewijsmateriaal; het biedt geen doserings- of geïndividualiseerde behandelingsaanbevelingen.
Epidemiology
Invasieve schimmelinfecties veroorzaken aanzienlijke mortaliteit, met name bij immuungecompromitteerde patiënten, en zijn beschreven als een onderkend wereldwijd gezondheidsprobleem. Malaria en door de bodem overgedragen worminfecties behoren nog steeds tot de meest voorkomende parasitaire ziekten wereldwijd, en chronische virale infecties treffen zeer grote populaties, wat samen de vraag naar deze geneesmiddelenklassen bepaalt.
History
Effectieve niet-antibacteriële chemotherapie ontwikkelde zich grotendeels in de tweede helft van de twintigste eeuw: polyene en azool antischimmelmiddelen, de eerste nucleoside-analoog antivirale middelen, en de vervanging van oudere antimalariamiddelen door artemisinine-gebaseerde therapie. De komst van combinatie antiretrovirale therapie en direct-werkende antivirale middelen transformeerde later het antivirale veld, terwijl echinocandines en nieuwere azolen de antischimmelopties uitbreidden.
Related topics
Seminal works
- deClercq-2016
- roemer-2014
- white-2014
- brown-2012
Frequently asked questions
- Waarom zijn antischimmel- en antiparasitaire geneesmiddelen moeilijker te ontwerpen dan antibacteriële geneesmiddelen?
- Schimmels en parasieten zijn eukaryoten, dus ze delen veel van hun biochemie met menselijke cellen; geneesmiddelen moeten de weinige kenmerken targeten die verschillen, wat de beschikbare doelwitten beperkt en het risico op gastheertoxiciteit verhoogt.
- Wat verenigt deze drie groepen geneesmiddelen in één gebied?
- Alle drie werken ze tegen niet-bacteriële pathogenen en delen ze het centrale probleem van het bereiken van selectieve toxiciteit tegen doelwitten die ofwel eukaryoot zijn, ofwel afhankelijk van de machinerie van de gastheercel.