Antischimmel- en antivirale resistentie
Antischimmel- en antivirale resistentie is het verlies van gevoeligheid van schimmels en virussen voor de geneesmiddelen die worden gebruikt om ze te behandelen. Het is het niet-bacteriële aspect van antimicrobiële resistentie: naarmate antischimmel- en antivirale middelen breder worden toegepast in de geneeskunde en, voor sommige verbindingen, in de landbouw, ontwikkelen schimmel- en viruspopulaties mechanismen die de werking van geneesmiddelen afzwakken of opheffen, waardoor de reeds beperkte behandelingsopties voor invasieve schimmelinfecties en chronische virale infecties worden ingeperkt.
Definition
Antischimmel- en antivirale resistentie verwijst naar genetisch of fenotypisch bepaalde verminderingen in de gevoeligheid van schimmel- of virusorganismen voor antischimmel- of antivirale middelen, zodanig dat de in de gastheer bereikbare geneesmiddelconcentraties het pathogeen niet meer betrouwbaar remmen.
Scope
Dit gebied oriënteert de lezer op resistentie in twee verschillende microbiële werelden die een conceptueel kader delen met bacteriële resistentie, maar biologisch verschillen. Het behandelt azoolresistente Candida en de moleculaire mechanismen van antischimmelresistentie aan de schimmelzijde, en resistentie tegen antivirale middelen bij influenza en HIV aan de virale zijde. Het behandelt het onderwerp als een referentiegebied binnen antimicrobiële resistentie en microbiologie, niet als een gids voor het selecteren of doseren van therapie.
Sub-topics
Core questions
- Hoe lijken antischimmel- en antivirale resistentie op bacteriële antimicrobiële resistentie, en waarin verschillen ze ervan?
- Welke selectieve druk - klinisch en, voor schimmels, agrarisch - drijft de opkomst van resistentie?
- Waarom maken beperkte geneesmiddelenklassen en gedeelde moleculaire doelwitten resistentie bijzonder consequential voor schimmel- en virale infecties?
Key concepts
- Verandering van geneesmiddel-doelwit
- Geneesmiddeluitputting
- Overexpressie van doelwit
- Selectieve druk door antimicrobieel gebruik
- Kruisresistentie binnen een geneesmiddelenklasse
- Minimale remmende concentratie en klinische breakpoints
- Genotypische resistentietesten voor virussen
- Beperkt antischimmel- en antiviraal arsenaal
Mechanisms
Resistentie ontstaat via dezelfde brede strategieën in alle microbiële koninkrijken, maar via koninkrijkspecifieke biologie. Bij schimmels zijn de dominante routes de verandering of overexpressie van het geneesmiddel-doelwit (voor azolen, het ergosterol-biosynthese-enzym Erg11/Cyp51) en verhoogde geneesmiddeluitputting via membraantransporters; echinocandineresistentie volgt uit mutaties in de FKS-genen die het glucansynthase-doelwit coderen (Fisher 2018; Perlin 2017). Bij virussen genereert foutgevoelige replicatie diverse quasisoorten, en geneesmiddeldruk selecteert voor varianten met resistentiemutaties in het doelgerichte enzym of eiwit - bijvoorbeeld veranderingen in neuraminidase of polymerase bij influenza en veranderingen in reverse-transcriptase, protease of integrase bij HIV (De Clercq 2016). Omdat antischimmel- en antivirale middelen op een klein aantal geconserveerde doelwitten werken, veroorzaakt resistentie tegen één lid van een klasse vaak kruisresistentie tegen andere.
Clinical relevance
Resistentie bij schimmels en virussen is belangrijk omdat de behandelingsopties sowieso al beperkt zijn: er bestaan slechts een handvol antischimmelklassen, en verschillende chronische virale infecties zijn afhankelijk van levenslange onderdrukkende therapie. Wanneer resistentie ontstaat, kunnen clinici achterblijven met giftigere, minder effectieve of geen alternatieve middelen. Dit gebied beschrijft hoe dergelijke resistentie ontstaat en wordt gedetecteerd; het kenmerkt het probleem op populatie- en mechanistisch niveau en is geen bron van diagnostische of therapeutische aanbevelingen voor individuele patiënten.
Epidemiology
Invasieve schimmelinfecties zoals candidaemia hebben een hoge mortaliteit, en de opkomst van azoolresistente en intrinsiek resistente soorten heeft hun epidemiologie veranderd (Kullberg 2015; Perlin 2017). Antischimmelresistentie wordt steeds meer erkend als een One Health-probleem, waarbij omgevingsblootstelling aan azolen in de landbouw betrokken is bij resistente Aspergillus (Fisher 2018). Aan de virale zijde beïnvloedt overgedragen en verworven geneesmiddelenresistentie de wereldwijde respons op HIV en de surveillance van influenza-antivirale middelen (De Clercq 2016).
History
Antischimmel- en antivirale chemotherapie ontwikkelde zich later dan antibacteriële therapie, en resistentie werd kort na het wijdverbreide gebruik van elke nieuwe klasse gedocumenteerd. De uitbreiding van triazool-antischimmelmiddelen vanaf de jaren negentig, de introductie van echinocandines in de jaren 2000, en de opeenvolgende golven van antivirale middelen in de afgelopen halve eeuw brachten elk hun eigen resistentiefenotypes met zich mee, wat leidde tot de consolidatie van antischimmel- en antivirale resistentie als erkende componenten van de bredere agenda voor antimicrobiële resistentie (De Clercq 2016; Fisher 2018).
Debates
- Hoezeer drijft agrarisch azoolgebruik klinische antischimmelresistentie?
- Omgevingsblootstelling aan agrarische azoolfungiciden is betrokken bij de opkomst van azoolresistente schimmels die vervolgens mensen infecteren, maar het kwantificeren van die bijdrage ten opzichte van klinisch geneesmiddelgebruik blijft een actieve vraag binnen een One Health-perspectief.
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- Hoe verschilt antischimmel- en antivirale resistentie van antibioticaresistentie?
- Het concept is hetzelfde - verlies van gevoeligheid voor geneesmiddelen onder selectieve druk - maar de biologie verschilt. Schimmels zijn eukaryoten met hun eigen doelwitten zoals de ergosterolsynthese en glucansynthase, terwijl virussen afhankelijk zijn van gastheercellen en snel evolueren als quasisoorten, zodat de resistentiemechanismen en de diagnostische hulpmiddelen verschillen van die voor bacteriën.
- Waarom wordt niet-bacteriële resistentie als bijzonder ernstig beschouwd?
- Omdat het aantal antischimmel- en antivirale geneesmiddelenklassen klein is en verschillende aandoeningen langdurige of levenslange therapie vereisen, kan het verlies van zelfs één optie de beschikbare keuzes voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties of chronische virale infecties aanzienlijk beperken.