Resistentie tegen antivirale middelen bij influenza en HIV

Resistentie tegen antivirale middelen bij influenza en HIV is het verlies van gevoeligheid van deze virussen voor de geneesmiddelen die erop gericht zijn. Beide virussen repliceren snel en met lage getrouwheid, waardoor diverse populaties ontstaan waaruit selectie door medicatiedruk resistente varianten voortbrengt – bij influenza mutaties in de neuraminidase- of polymerase-targets, en bij HIV mutaties in reverse transcriptase, protease en integrase. Het zijn de twee klassieke voorbeelden voor onderwijsdoeleinden van resistentie tegen antivirale middelen.

Definition

Resistentie tegen antivirale middelen bij influenza en HIV verwijst naar genetisch gecodeerde verminderingen in virale gevoeligheid voor antivirale of antiretrovirale geneesmiddelen, die ontstaan doordat resistentiemutaties in het doelwit-eiwit van het geneesmiddel worden geselecteerd onder medicatiedruk.

Scope

Dit onderwerp gebruikt influenza en HIV om te illustreren hoe resistentie tegen antivirale middelen ontstaat, wordt gedetecteerd en conceptueel op populatieniveau wordt beheerd. Het behandelt de targets van de belangrijkste geneesmiddelenklassen, de mutaties die resistentie veroorzaken, en het onderscheid tussen overgedragen en verworven resistentie. Het is een naslagwerk over microbiologie en antimicrobiële resistentie, geen handleiding voor het selecteren van antivirale therapie.

Core questions

• Waarom maken foutgevoelige replicatie en grote populatiegroottes influenza en HIV vatbaar voor resistentie?
• Welke geneesmiddel-targets en mutaties liggen ten grondslag aan resistentie bij elk virus?
• Wat is het verschil tussen overgedragen (primaire) en verworven (secundaire) medicijnresistentie?

Key concepts

• Virale quasi-soorten en mutatie onder selectie
• Resistentie tegen neuraminidase-remmers (bv. H275Y)
• Adamantane-resistentie (M2-ionkanaal)
• Resistentie tegen remmers van reverse transcriptase, protease en integrase
• Overgedragen versus verworven medicijnresistentie
• Genotypische resistentietesten
• Combinatietherapie en de genetische barrière voor resistentie
• Therapietrouw en selectie van resistentie

Mechanisms

Influenza en HIV repliceren beide met lage getrouwheid en produceren enorme aantallen nakomelingen, zodat reeds bestaande en nieuw ontstane varianten overvloedig aanwezig zijn; antivirale geneesmiddelen selecteren vervolgens degenen die resistentiemutaties dragen. Bij influenza ontstaat resistentie tegen neuraminidase-remmers door substituties in neuraminidase, zoals H275Y in het N1-subtype, terwijl oudere adamantanes beperkt worden door wijdverbreide resistentie tegen het M2-ionkanaal (Moscona 2005; De Clercq 2016). Bij HIV accumuleren resistentiemutaties in de reverse transcriptase-, protease- en integrase-targets van de respectievelijke geneesmiddelenklassen; combinatie antiretrovirale therapie verhoogt de genetische barrière voor resistentie door het vereisen van meerdere gelijktijdige mutaties, wat verklaart waarom multidrugregimes en goede therapietrouw centraal staan voor duurzame suppressie (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

Resistentie beïnvloedt hoe antivirale middelen tegen influenza worden opgeslagen en hoe antiretrovirale regimes op populatieniveau worden ontworpen en gemonitord, inclusief de rol van resistentietesten bij surveillance (De Clercq 2016; Arts 2012). Dit naslagwerk legt de principes en mechanismen uit voor referentie en educatie; het biedt geen aanbevelingen voor regimekeuze, dosering of geïndividualiseerde behandeling, die afhankelijk zijn van de huidige klinische richtlijnen en resistentietesten.

Epidemiology

Resistentie tegen antivirale middelen bij influenza is in golven verschenen, waaronder een seizoen met wijdverbreide oseltamivir-resistentie bij seizoensgebonden H1N1 vóór 2009, wat aanleiding gaf tot voortdurende wereldwijde surveillance van de gevoeligheid voor neuraminidase-remmers (Moscona 2005; De Clercq 2016). Bij HIV worden zowel overgedragen als verworven medicijnresistentie wereldwijd gemonitord, omdat ze de duurzaamheid van eerstelijns antiretrovirale therapie en de keuze van regimes op populatieniveau beïnvloeden (Arts 2012).

History

Resistentie werd herkend voor elke opeenvolgende klasse van antivirale middelen naarmate deze in gebruik kwam – de adamantanes, vervolgens de neuraminidase-remmers bij influenza, en de remmers van reverse transcriptase, protease en integrase bij HIV. De verschuiving van monotherapie naar combinatie antiretrovirale therapie in de jaren negentig werd grotendeels gedreven door de noodzaak om de genetische barrière tegen HIV-medicijnresistentie te verhogen (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Waarom zijn influenza en HIV bijzonder vatbaar voor resistentie tegen antivirale middelen?

Beide virussen repliceren snel en kopiëren hun genomen met veel fouten, waardoor grote, genetisch diverse populaties ontstaan. Wanneer een antiviraal middel aanwezig is, worden varianten die toevallig resistentiemutaties dragen geselecteerd en kunnen ze dominant worden.

Waarom wordt HIV behandeld met combinaties van geneesmiddelen?

Combinatie antiretrovirale therapie richt zich tegelijkertijd op meerdere virale eiwitten, zodat het virus meerdere gelijktijdige mutaties nodig zou hebben om te ontsnappen. Deze hogere genetische barrière, samen met goede therapietrouw, maakt duurzame virale suppressie mogelijk; specifieke regimekeuzes zijn een kwestie voor klinische richtlijnen, niet voor dit naslagwerk.