Alternatieve oorzaken en differentiaaldiagnose

Voordat een bijwerking aan een geneesmiddel kan worden toegeschreven, dienen concurrerende verklaringen — de onderliggende ziekte, comorbiditeiten, andere geneesmiddelen en toeval — te worden overwogen en, voor zover mogelijk, uitgesloten. De overtuigingskracht van elk causaliteitsoordeel hangt in sterke mate af van hoe overtuigend deze alternatieve oorzaken zijn weerlegd.

Definition

Uitsluiting van alternatieve oorzaken is het criterium dat een bijwerking met grotere zekerheid aan een geneesmiddel kan worden toegeschreven wanneer de ziekte van de patiënt, gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, comorbiditeiten en toeval zijn beoordeeld en niet waarschijnlijk worden geacht de gebeurtenis te verklaren, en met minder zekerheid wanneer dergelijke verklaringen plausibel blijven.

Scope

Dit artikel beschrijft de rol van differentiaaldiagnose bij causaliteitsbeoordeling: de soorten alternatieve verklaringen die dienen te worden afgewogen, de wijze waarop hun aanwezigheid de aan het geneesmiddel toegeschreven waarschijnlijkheid verlaagt, en waarom onvolledige informatie het oordeel zo vaak beperkt. Het betreft een methodologische naslagtekst en geen leidraad voor de diagnose van individuele patiënten.

Core questions

• Welke categorieën van alternatieve verklaringen dienen te worden overwogen bij een vermoedelijke bijwerking van een geneesmiddel?
• Hoe verandert de aanwezigheid van een plausibele alternatieve oorzaak de aan het geneesmiddel toegeschreven waarschijnlijkheid?
• Hoe wordt de bijdrage van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen onderscheiden van die van het verdachte middel?
• Waarom dwingt ontbrekende informatie over alternatieven zo vaak tot een niet-concluderend oordeel?

Key concepts

• Differentiaaldiagnose van bijwerkingen
• Onderliggende ziekte als concurrerende oorzaak
• Comorbiditeiten en het natuurlijke beloop van aandoeningen
• Gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen en geneesmiddelinteracties
• Confounding by indication
• Toeval en toevallige samenhang
• Effect van ontbrekende informatie op het oordeel

Mechanisms

Bij causaliteitsbeoordeling wordt het verdachte geneesmiddel afgewogen tegen alle plausibele niet-geneesmiddelgerelateerde verklaringen voor de gebeurtenis. De onderliggende ziekte van de patiënt of het natuurlijke beloop ervan kan hetzelfde klinische beeld geven; comorbiditeiten en intercurrente aandoeningen kunnen interveniëren; andere gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen kunnen de werkelijke oorzaak zijn of kunnen interageren met het verdachte middel; en sommige schijnbare associaties zijn louter toevallig. Confounding by indication (confounding door indicatie) is een bijzondere valkuil, omdat de aandoening die aanleiding geeft tot de voorschrijving de gebeurtenis zelf kan veroorzaken. Wanneer een geloofwaardige alternatieve verklaring blijft bestaan, daalt de aan het geneesmiddel toegeschreven waarschijnlijkheid; wanneer alternatieven worden gezocht en uitgesloten, neemt deze toe. Doordat rapporten doorgaans de gegevens missen die nodig zijn om deze concurrerende oorzaken te beoordelen, resulteren beoordelingen vaak in intermediaire of niet-classificeerbare categorieën (Naranjo 1981; Karch & Lasagna 1977).

Clinical relevance

Het beoordelen of alternatieve oorzaken voldoende zijn uitgesloten, is essentieel voor de interpretatie van casusrapporten en signalen, omdat een over het hoofd geziene concurrerende verklaring een schijnbaar geneesmiddeleffect kan opblazen of onderschatten. Het artikel beschrijft hoe alternatieven worden afgewogen als onderdeel van de beoordeling van bewijs en vormt geen grondslag voor individuele diagnostische of therapeutische beslissingen.

Evidence & guidelines

Gestructureerde instrumenten incorporeren alternatieve oorzaken expliciet: het Naranjo-algoritme vraagt of andere factoren de reactie kunnen hebben veroorzaakt (Naranjo 1981), en operationele definities van bijwerkingen vereisen dat de gebeurtenis niet volledig wordt verklaard door ziekte of andere behandeling (Karch & Lasagna 1977; Edwards & Aronson 2000). Systematische beoordeling heeft vastgesteld dat inconsistente behandeling van alternatieve oorzaken een reden is waarom verschillende methoden tot verschillende oordelen leiden over hetzelfde geval (Hutchinson & Lane 1989).

History

De erkenning dat ziekte en gelijktijdige behandeling geneesmiddeleffecten kunnen nabootsen, is inherent aan klinische diagnostiek, en de formalisering van de beoordeling van bijwerkingen in de jaren zeventig van de twintigste eeuw maakte het uitsluiten van alternatieve oorzaken tot een expliciet criterium. Karch en Lasagna namen dit op in hun operationele definitie, en het algoritme van Naranjo uit 1981 waardeerde dit direct, waarmee differentiaaldiagnose werd gevestigd als een vaste component van causaliteitsbeoordeling.

Debates

Hoe agressief dienen alternatieve oorzaken te worden nagestreefd voordat een gebeurtenis aan een geneesmiddel wordt toegeschreven?

Het eisen van uitputtende uitsluiting van elke concurrerende oorzaak kan de meeste spontane rapporten onclassificeerbaar maken, terwijl het aanvaarden van zwakke uitsluiting schijnbare geneesmiddeleffecten opblaast; de inconsistente behandeling van alternatieven tussen methoden wordt erkend als bron van hun onderlinge onenigheid en van beperkte reproduceerbaarheid.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• Fred E. Karch
• Louis Lasagna
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977

Frequently asked questions

Waarom dienen alternatieve oorzaken te worden overwogen bij causaliteitsbeoordeling?

Omdat de onderliggende ziekte, comorbiditeiten, andere geneesmiddelen en toeval dezelfde gebeurtenis kunnen veroorzaken als een geneesmiddel, hangt de overtuigingskracht van een causaliteitsoordeel af van hoe goed deze concurrerende verklaringen zijn afgewogen en uitgesloten.

Wat is confounding by indication in deze context?

Dit betreft de situatie waarbij de aandoening die tot het voorschrijven van het geneesmiddel heeft geleid, zelf de oorzaak is van de bijwerking, zodat het geneesmiddel verantwoordelijk lijkt terwijl de onderliggende ziekte de werkelijke verklaring is.