Allelische nomenclatuur en haplotyperingen

Farmacogenen worden niet alleen beschreven door afzonderlijke varianten, maar door benoemde haplotypen — combinaties van varianten die samen worden geërfd — via een steralleelsysteem waarbij het referentieallel *1 is en elk gedefinieerd variantenhaploype een eigen nummer krijgt. Deze gedeelde naamgevingsconventie stelt laboratoria, databanken en richtlijnen in staat om op ondubbelzinnige wijze naar hetzelfde allel te verwijzen. Dit onderwerp behandelt hoe farmacogene haplotypen worden gedefinieerd, benoemd en samengesteld tot diplotypen.

Definition

Allelische nomenclatuur voor farmacogenen is de gestandaardiseerde naamgeving van haplotypen — sets van sequentievarianten die samen op hetzelfde chromosoom worden geërfd — doorgaans met gebruikmaking van een gennaam gevolgd door een asterisk en een getal (een sterallelel); haplotyperingering is het proces waarbij wordt bepaald welke haplotypen een individu draagt.

Scope

Het onderwerp behandelt de sterallelnotatie (asterisknotatie), het concept van een haploype als een set co-geërfde varianten, het proces van haplotyperingeren en het vaststellen van een diploype op basis van genotyperingsgegevens, alsmede de rol van gecureerde nomenclatuurresources bij het consistent houden van alleldefinities. Het betreft referentiemateriaal over naamgevingsconventies en biedt geen geneesmiddelspecifieke richtlijnen.

Core questions

• Wat is een haploype, en hoe verschilt het van een enkelvoudige variant?
• Hoe benoemt het sterallelelsysteem farmacogene haplotypen?
• Hoe wordt het diploype van een persoon bepaald op basis van genotyperingsgegevens?
• Waarom is een gedeelde, gecureerde nomenclatuur noodzakelijk voor laboratoria en databanken?

Key concepts

• Haploype (co-geërfde set varianten)
• Sterallelel- (asterisk-)nomenclatuur
• Referentieallel (*1) en gedefinieerde variantallelen
• Diploype (paar haplotypen)
• Haplotyperingsfasering en diploypebepaling
• Gecureerde alleldefinitieresources

Mechanisms

Een farmacogeen haploype wordt gedefinieerd door een of meer sequentievarianten die samen op een chromosoom worden meegegeven; elk afzonderlijk, erkend haploype krijgt een sterallelellabel, waarbij *1 conventioneel het referentie-(normaalfunctie-)allel aanduidt. Het vaststellen van het diploype van een individu betekent het identificeren van de twee haplotypen die zij dragen, wat vereist dat bepaald wordt welke varianten op hetzelfde chromosoom liggen (fasering) — eenvoudig wanneer varianten een allel uniek definiëren, maar complexer wanneer meerdere varianten samen in beschouwing moeten worden genomen. Gecureerde databanken onderhouden de definities, zodat hetzelfde sterallelel overal dezelfde set varianten betekent, en aan elk allel een toegewezen functie kan worden gekoppeld.

Clinical relevance

Consistente allelnomenclatuur is de grondslag die het mogelijk maakt om fenotypevooerpselling op basis van metaboliseerder en gen-geneesmiddelrichtlijnen reproduceerbaar toe te passen, omdat een fenotyopbeoordeling afhangt van de correcte identificatie van de aanwezige haplotypen. Als referentie-inhoud legt dit onderwerp het naamgevings- en haplotyperingsysteem uit; het bevat geen voorschrijfinstructies, die thuishoren in gevalideerde klinische richtlijnen die door bevoegde clinici worden toegepast.

Epidemiology

De set waargenomen haplotypen en hun frequenties verschilt per voorouderpopulatie, en sommige sterallelelen zijn in de ene populatie frequent terwijl zij in een andere zeldzaam zijn; uitgebreide nomenclatuurresources streven ernaar deze diversiteit vast te leggen zodat haplotyperingering nauwkeurig is over alle bevolkingsgroepen.

History

De sterallelnotatie is ontstaan bij de cytochroom P450-enzymen en werd jarenlang bijgehouden via speciale allelnomenclatuurpagina's. In 2018 ging het beheer van de menselijke CYP-allelnomenclatuur over naar het Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium, dat nu dient als een centrale, versiegebonden opslagplaats van farmacogene haplotypedefinities en samenwerkt met kennisresources zoals PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Wat betekent een sterallelel zoals CYP2C19*2?

Het is een benoemd haploype: een gedefinieerde combinatie van sequentievarianten in het CYP2C19-gen die is gecatalogiseerd en een nummer en een functie heeft gekregen, waardoor laboratoria en richtlijnen er consistent naar kunnen verwijzen.

Waarom vereist haplotyperingering meer dan het uitlezen van afzonderlijke varianten?

Omdat een allel wordt gedefinieerd door welke varianten samen op hetzelfde chromosoom zijn geërfd, kan het vaststellen van een haploype fasering vereisen — het achterhalen van de aanwezige combinatie — in plaats van het simpelweg opsommen van elke variant afzonderlijk.