Genetische grondslag van medicijnrespons
De genetische grondslag van medicijnrespons is de studie van hoe geërfde verschillen in het DNA van een persoon bepalen hoe deze persoon omgaat met en reageert op medicijnen. Variatie in genen die medicijnmetaboliserende enzymen, transporteiwitten en medicijndoelen coderen, helpt verklaren waarom dezelfde dosis van hetzelfde medicijn effectief kan zijn bij de ene patiënt, ineffectief bij de andere en toxisch bij een derde. Dit gebied, historisch farmacogenetica genoemd, vormt de conceptuele basis waarop farmacogenomica en gepersonaliseerde voorschriften zijn gebouwd.
Definition
De genetische grondslag van medicijnrespons verwijst naar de geërfde DNA-variatie – voornamelijk single-nucleotide polymorfismen, inserties, deleties, copy-number variants en de haplotypes die zij vormen – die bijdraagt aan interindividuele verschillen in medicijnabsorptie, -distributie, -metabolisme, -excretie, -werkzaamheid en -toxiciteit.
Scope
Dit gebied oriënteert de lezer op de erfelijke component van medicijnrespons: de belangrijkste klassen van farmacogenen (metaboliserende enzymen, transporteiwitten, doelwitten en immuungerelateerde loci), hoe genetische polymorfie zich vertaalt in meetbare verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek, en hoe genotype wordt gekoppeld aan voorspelde fenotype. Het presenteert deze als referentieconcepten in medische genetica in plaats van als voorschrijfinstructies, en wijst op de meer gedetailleerde onderwerpen die eronder genesteld zijn.
Sub-topics
Core questions
- Welke genen en genetische varianten beïnvloeden hoe een individu reageert op en omgaat met een bepaald medicijn?
- Hoe vertaalt geërfde variatie zich van genotype naar farmacokinetisch en farmacodynamisch fenotype?
- Waarom verschillen de werkzaamheid van medicijnen en het risico op bijwerkingen tussen individuen en populaties?
- Welk deel van de variabiliteit in medicijnrespons is erfelijk versus omgevingsgebonden?
Key concepts
- Farmacogen (medicijnmetaboliserend enzym, transporteiwit, doelwit, immuunlocus)
- Genetische polymorfie en haplotype
- Genotype-naar-fenotype voorspelling
- Farmacokinetische versus farmacodynamische variatie
- Erfelijkheid van medicijnrespons
- Verschillen in allelfrequentie tussen populaties en afkomst
- Monogenetische versus polygenetische determinanten van respons
Mechanisms
Geërfde variatie beïnvloedt de medicijnrespons langs twee brede assen. Farmacokinetische variatie ontstaat wanneer polymorfismen in genen voor metaboliserende enzymen (zoals de cytochroom P450-familie) of membraantransporteiwitten veranderen hoeveel actief medicijn zijn aangrijpingspunt bereikt en hoe lang. Farmacodynamische variatie ontstaat wanneer varianten in het moleculaire doelwit van het medicijn, of in downstream signaal- en immuunherkenningspaden, de omvang van het biologische effect bij een bepaalde concentratie veranderen. Zowel enkele varianten met grote impact (monogenetische kenmerken) als de gecombineerde kleine effecten van veel loci (polygenetische kenmerken) dragen bij, en dezelfde functionele consequentie kan voortkomen uit verschillende varianten in hetzelfde gen.
Clinical relevance
Het begrijpen van de genetische grondslag van medicijnrespons maakt deel uit van de rationale voor farmacogenomische testen en gepersonaliseerd voorschrijven, en het helpt waargenomen patronen van behandelingsfalen en bijwerkingen van medicijnen te verklaren. Als referentiegebied beschrijft het hoe erfelijke variatie wordt geconceptualiseerd en bestudeerd; het biedt geen doseringsregels of geïndividualiseerde behandelingsaanbevelingen, die het domein zijn van gevalideerde klinische richtlijnen toegepast door gekwalificeerde clinici.
Epidemiology
Bijwerkingen van medicijnen zijn een aanzienlijke oorzaak van ziekenhuisopnames en morbiditeit bij opgenomen patiënten, en een deel van deze last is toe te schrijven aan genetisch beïnvloede variatie in medicijnbehandeling en immuunrespons. De frequenties van klinisch relevante farmacogenetische varianten verschillen sterk tussen ancestrale populaties, daarom zijn allelfrequentiegegevens en populatiegenetica integraal onderdeel van dit veld.
History
Het veld begon met observaties uit het midden van de twintigste eeuw dat kenmerken zoals langzame acetylering van isoniazide en pseudocholinesterase-deficiëntie in families voorkwamen en ongebruikelijke reacties op medicijnen voorspelden; dit werk werd onder de term farmacogenetica gesynthetiseerd door Werner Kalow. Met de voltooiing van het Human Genome Project en de maturatie van genotypering, breidde de discipline zich uit tot farmacogenomica, door Evans en Relling geherformuleerd als de vertaling van functionele genomica naar rationele therapieën, en later geconsolideerd in inspanningen voor klinische implementatie.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- Wat is het verschil tussen farmacogenetica en farmacogenomica?
- Farmacogenetica verwijst traditioneel naar de studie van enkele genen (vaak één enzym) en hun effect op de medicijnrespons, terwijl farmacogenomica de bredere, genoomwijde studie beschrijft van vele genen en varianten die beïnvloeden hoe medicijnen werken; de termen worden nu vaak door elkaar gebruikt.
- Bepaalt genetica volledig hoe een persoon reageert op een medicijn?
- Nee. Geërfde variatie is een belangrijke bijdrage, maar leeftijd, orgaanfunctie, andere medicijnen, ziekte, dieet en therapietrouw beïnvloeden ook de medicijnrespons, dus genotype voorspelt tendensen in plaats van een uitkomst te garanderen.