소포체 스트레스 및 단백질 접힘 반응

단백질 접힘 반응(UPR)은 소포체(ER)의 단백질 접힘 능력을 모니터링하고 보호하는 신호 전달 시스템입니다. 소포체 내강에 접히지 않거나 잘못 접힌 단백질이 축적될 때(소포체 스트레스라고 하는 상태) 세 가지 막관통 센서가 활성화되어 단백질 접힘 부하를 줄이고, 접힘 능력을 확장하며, 결함 있는 단백질을 제거합니다. 스트레스가 해결되지 않으면 동일한 경로가 세포 사멸을 유발하도록 전환됩니다.

Definition

단백질 접힘 반응은 센서 IRE1, PERK, ATF6가 소포체 내 잘못 접힌 단백질의 축적을 감지하고 접힘 항상성을 회복하거나, 스트레스가 해결되지 않을 경우 세포를 사멸로 이끄는 전사 및 번역 프로그램을 시작하는 소포체-핵 신호 전달 시스템입니다.

Scope

이 항목은 다세포 동물의 UPR의 세 가지 가지(IRE1, PERK, ATF6), 각 가지가 소포체 스트레스를 감지하고 전달하는 방법, 이들이 공동으로 조율하는 적응 프로그램, 그리고 적응에서 세포자멸사로의 전환을 다룹니다. 이는 세포 스트레스 반응 신호 전달 내의 기전적 참조이며 임상적 지침을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 세포는 ER 단백질 접힘 요구가 용량을 초과한다는 것을 어떻게 감지합니까?
• 세 가지 UPR 가지는 각각 ER 스트레스를 어떻게 다른 유전자 발현 변화로 전달합니까?
• UPR이 스트레스를 적응적으로 해결할지 또는 세포자멸사를 유발할지 무엇이 결정합니까?

Key concepts

• 소포체 스트레스
• IRE1 및 XBP1 스플라이싱
• PERK 및 eIF2-알파 인산화
• ATF6 단백질 분해 활성화
• BiP/GRP78 샤페론
• 소포체 관련 분해 (ERAD)
• 번역 약화

Key theories

UPR의 세 가지 센서 모델

소포체 스트레스가 세 가지 병렬 막관통 센서(IRE1, PERK, ATF6)에 의해 감지되어 일반적인 번역을 약화시키고, 샤페론 및 접힘 능력을 확장하며, 소포체 관련 분해를 강화하여 그 결과를 단계적 반응으로 통합하는 프레임워크입니다.

적응에서 종말 UPR 전환

UPR은 처음에는 세포 보호적이지만, 만성 또는 심각한 소포체 스트레스 하에서는 세포자멸사 신호 전달로 재프로그래밍되어 스트레스의 지속 시간과 강도가 세포 운명을 결정한다는 모델입니다.

Mechanisms

축적된 잘못 접힌 단백질은 세 센서의 내강 도메인에서 ER 샤페론 BiP를 분리시켜 활성화합니다. 엔도리보뉴클레아제인 IRE1은 XBP1 메신저 RNA를 스플라이싱하여 샤페론 및 ERAD 유전자를 유도하는 전사 인자를 생성합니다. PERK는 번역 개시 인자 eIF2-알파를 인산화하여 일반적인 단백질 합성을 약화시켜 들어오는 접힘 부하를 줄이는 동시에 ATF4의 번역을 선택적으로 촉진합니다. ATF6는 골지체로 이동하여 절단되어 전사 인자 단편을 방출하며, 이는 스플라이싱된 XBP1처럼 접힘 및 분해 기계의 발현을 유도합니다. 이 가지들은 함께 접힘 능력을 확장하고 결함 있는 단백질을 제거합니다. 항상성이 회복되지 않으면 지속적인 신호 전달은 친세포자멸사적 결과로 전환됩니다.

Clinical relevance

소포체 스트레스 및 UPR 신호 전달은 대사 질환, 분비 세포 생물학, 신경 퇴행 및 암과 관련이 있으며, 단백질 처리 조직의 만성 스트레스가 이러한 경로를 활성화합니다. 이 항목은 질병 생물학을 명확히 하기 위한 신호 전달 메커니즘을 설명하며, 개별 진단 또는 치료 결정의 근거가 아닙니다.

History

UPR은 효모에서 처음 정의되었으며, 1990년대 초에 IRE1 센서와 ER 샤페론의 전사 유도가 확인되었습니다. PERK 및 ATF6 가지는 이후 다세포 동물에서 특성화되어 세 가지 센서 아키텍처를 확립했으며, 이후 연구는 UPR을 단순한 스트레스 경로에서 세포 운명 결정도 조절하는 항상성 조절자로 재구성했습니다.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

소포체 스트레스란 무엇입까요?

소포체 스트레스는 접힘 요구가 소기관의 용량을 초과하여 접히지 않거나 잘못 접힌 단백질이 소포체에 축적되는 상태로, 이는 단백질 접힘 반응을 활성화합니다.

동일한 경로가 어떻게 세포를 보호하고 죽일 수 있습니까?

소포체 스트레스가 경미하고 일시적일 때 UPR은 접힘 항상성을 회복하지만, 스트레스가 심각하거나 장기간 지속될 때 동일한 센서가 신호 전달을 세포자멸사 방향으로 재프로그래밍하므로 결과는 스트레스의 강도와 지속 시간에 따라 달라집니다.