약물 표적 식별

약물 표적 식별은 합리적인 약물 발견의 첫 단계입니다. 이는 수용체, 효소 또는 이온 채널과 같은 생체 분자(대부분 단백질)를 선택하는 것으로, 이 분자의 조절이 치료 효과를 가져올 것으로 기대됩니다. 이는 선택된 표적에 작용하는 것이 실제로 질병을 변화시킨다는 증거를 수집하는 표적 검증과 자연스럽게 연결됩니다. 모든 후속 단계가 이 선택에 기반을 두기 때문에, 잘못 선택되거나 약하게 검증된 표적은 후속 실패의 주요 원인이 됩니다.

Definition

약물 표적 식별은 치료적으로 유익할 것으로 가설되는 생체 개체(일반적으로 단백질)를 선택하는 과정이며, 표적 검증은 해당 개체를 조절하는 것이 의도한 대로 질병에 영향을 미친다는 증거를 축적하는 것입니다.

Scope

이 주제는 어떤 분자가 신뢰할 수 있는 약물 표적이 되는지, 약물 가능성(druggability)과 약물 가능 유전체(druggable genome)의 개념, 표적 식별과 검증의 차이점, 그리고 표적을 뒷받침하는 데 사용되는 증거원(유전적, 생화학적, 약리학적)을 다룹니다. 이는 참고 자료이며 임상 또는 처방 지침을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 어떤 점이 생체 분자를 그럴듯하고 약물 가능한 표적으로 만드는가?
• 표적과 질병 간의 연관성은 어떻게 확립되고 검증되는가?
• 기존 약물은 실제로 얼마나 많은 개별 분자 표적에 작용하는가?
• 스크리닝에 투자하기 전에 어떤 증거(유전적, 화학적, 표현형적)가 표적을 가장 잘 뒷받침하는가?

Key concepts

• 약물 가능성
• 약물 가능 유전체
• 표적 검증
• 수용체, 효소, 이온 채널 및 수송체를 표적으로
• 유전적 및 화학적 검증
• 온-타겟 대 오프-타겟 효과

Key theories

약물 가능 유전체

인간 유전자 산물의 일부만이 유용한 친화도로 약물 유사 소분자와 결합할 수 있는 결합 부위를 가지고 있습니다. 이 '약물 가능' 부분과 질병 조절 유전자와의 중첩을 추정하는 것은 어떤 표적이 현실적으로 추구할 수 있는지를 결정하는 틀을 제공합니다.

Mechanisms

표적은 질병 생물학, 유전적 연관성, 발현 패턴 및 관찰된 약리학적 특성과 같은 다양한 출처에서 제안됩니다. 후보 표적은 약물 유사 분자를 수용할 수 있는 결합 부위를 가지고 있는지 여부(약물 가능성)와 질병과의 인과적 연관성에 대해 평가됩니다. 검증은 유전적 교란(유전자 제거, 발현 억제), 도구 화합물을 이용한 약리학적 조절, 그리고 표적에 작용하는 것이 질병 관련 지표를 변화시킨다는 입증과 같은 수렴적 증거를 동원합니다. 승인된 약물의 분자 표적 분석에 따르면, 시판되는 약전은 비교적 적은 수의 개별 표적에 작용하며, 이는 새로운 약물 가능 표적을 탐색하는 동기가 되면서도 얼마나 많은 표적이 존재하는지에 대한 기대를 조절합니다.

Clinical relevance

표적 선택은 궁극적으로 약물의 의도된 작용 기전과 선택성 및 부작용 프로파일의 많은 부분을 결정하므로, 표적 식별을 이해하는 것은 약물 종류가 왜 그렇게 작용하는지 설명하는 데 도움이 됩니다. 이 항목은 교육적이며 표적이 어떻게 선택되는지 설명합니다. 이는 진단 또는 치료를 위한 지침이 아닙니다.

Evidence & guidelines

여기서의 증거는 임상 시험에서 얻은 것이라기보다는 방법론적이고 분석적인 것입니다. 주요 참고 자료는 약물 가능 유전체에 대한 추정치와 승인된 약물의 개별 분자 표적 수, 그리고 검증된 표적이 성공적인 의약품에 어떻게 기여했는지에 대한 회고적 분석입니다.

History

분자 생물학이 특정 단백질에 접근 가능하게 되기 전에는, 약물이 종종 명확한 표적 없이 발견되었습니다. 인간 게놈 서열 분석은 얼마나 많은 유전자 산물이 약물화될 수 있는지에 대한 공식적인 추정치를 촉발했으며, 2002년 Hopkins와 Groom의 약물 가능 유전체 개념은 이 분야에 표적 우선순위 지정을 위한 어휘를 제공했습니다. 이후 시판 약물의 표적 수 계산은 그 잠재력이 얼마나 실현되었는지에 대한 이해를 정교하게 만들었습니다.

Debates

표적 검증은 어떻게 가장 잘 달성될 수 있는가?

유전적, 화학적, 표현형적 증거는 각각 한계를 가지고 있으며, 한 가지 방법으로 검증된 표적이 약물에 의해 조절될 때 실패할 수 있습니다. 자원을 투입하기 전에 필요한 검증 증거의 강도와 조합은 여전히 실용적인 판단의 문제입니다.

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

표적 식별과 표적 검증의 차이점은 무엇인가요?

식별은 작용할 생체 분자를 선택하는 것이고, 검증은 해당 분자를 조절하는 것이 실제로 질병을 희망하는 대로 변화시킨다는 증거를 수집하는 것입니다.

표적이 '약물 가능'하다는 것은 무엇을 의미하나요?

약물 가능한 표적은 유용한 효과를 생성하기에 충분한 친화도로 약물 유사 분자와 결합할 수 있는 결합 부위를 가지고 있습니다. 모든 질병 관련 단백질이 이러한 의미에서 약물 가능한 것은 아닙니다.