分子ドッキングとバーチャルスクリーニング

分子ドッキングは、低分子が標的にどのように結合するかを予測するものであり、バーチャルスクリーニングは、この方法および関連する方法を適用して、候補化合物の大規模なライブラリーをランク付けします。

Definition

リガンドの巨大分子標的への結合コンフォメーションと相対的親和性を予測し、これらの予測を用いて候補分子の優先順位を決定する計算手法。

Scope

結合ポーズと親和性の予測というドッキングの問題、コンフォメーション探索アルゴリズム、スコアリング関数とその限界、および化合物ライブラリーの構造ベースおよびリガンドベースのバーチャルスクリーニングについて扱います。コンピュータ支援創薬アプリケーションに焦点を当てています。

Core questions

• 標的部位内でリガンドの結合ポーズはどのように探索され、予測されるのか？
• スコアリング関数はどのように結合親和性を推定するのか、またなぜ不完全なのか？
• バーチャルスクリーニングは大規模なライブラリーをどのように効率的に選別するのか？
• 構造ベースのアプローチとリガンドベースのアプローチは、どのような場合に適切なのか？

Key theories

ポーズ生成とスコアリング

ドッキングは、結合予測を、もっともらしいリガンドポーズの探索と、多くの分子をスクリーニングするために必要な速度と精度のバランスをとる近似関数によるそれらのスコアリングに分解します。

バーチャルスクリーニングによる選別

計算によるランキングは、大規模なライブラリーを、実験的試験のための実行可能な有望な候補のセットに絞り込みます。これには、構造ベースのドッキングまたはリガンドベースの類似性が用いられます。

Clinical relevance

ドッキングとバーチャルスクリーニングは、構造ベースの創薬における中心的なツールであり、ヒット化合物やリード化合物の特定と優先順位付け、および結合の合理化を支援することで、費用のかかる実験キャンペーンを効率化します。

History

1980年代初頭のKuntzのDOCKプログラムに始まり、ドッキングは構造データベースと計算能力の向上とともに成熟しました。スコアリング関数とバーチャルスクリーニングプロトコルは、1990年代以降、医薬品発見の中心となりました。

Debates

スコアリング関数の信頼性

スコアリング関数は、物理的な厳密さを速度と引き換えにしており、親和性に関して活性化合物を偶然よりもわずかに良くランク付けするに過ぎないことが多いため、その予測信頼性と最適な検証方法については議論が続いています。

Key figures

• Irwin Kuntz
• Jürgen Bajorath
• Andrew Leach
• Brian Shoichet

Seminal works

• kitchen2004

Frequently asked questions

良好なドッキングスコアは強力な結合を保証しますか？

いいえ。スコアリング関数は近似的であり、偽陽性が発生しやすいため、ドッキングは、実験的確認なしに親和性を正確に予測するのではなく、候補を豊富化し、優先順位を付けるために使用するのが最適です。

ドッキングとバーチャルスクリーニングの違いは何ですか？

ドッキングは1つのリガンドが標的にどのように結合するかを予測するのに対し、バーチャルスクリーニングはドッキングまたは他のモデルを大規模なライブラリー全体に適用して、どの化合物を試験するかを選択します。