物理的安定性および外観

物理的安定性とは、薬剤分子が化学的に無傷のままであるにもかかわらず、その物理的状態、分布、または外観が変化する医薬品の変化を指します。例えば、結晶形の変化、非晶質薬剤の結晶化、吸湿、エマルションの相分離、または色、硬度、溶解性の変化などが挙げられます。このような変化は、アッセイ力価が変化しない場合でも、性能や受容性を変える可能性があります。

Definition

物理的安定性とは、医薬品がその物理的特性（固形状態の形態、粒子および相の分布、外観、溶解性などの物理的性能）を、薬剤の化学的同一性を変化させることなく、時間とともに保持する能力を指します。

Scope

このトピックは、固形状態の形態変化（多形転移、非晶質材料の結晶化）、分散系および液体系における物理的変化、水分および温度による影響、ならびに目に見える外観特性を扱います。これは物理薬剤学の知識として扱われ、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• 薬剤分子を変化させることなく製剤に発生しうる物理的変化にはどのようなものがあり、それらを引き起こす要因は何ですか？
• 固形状態の形態および非晶質から結晶への転移は、溶解性などの性能にどのように影響しますか？
• どのような外観および物理的性能特性を監視および管理する必要がありますか？

Key concepts

• 多形現象と多形転移
• 非晶質形態と結晶化
• ガラス転移と分子移動度
• 吸湿と潮解
• エマルションおよび懸濁液における相分離
• 外観特性（色、ケーキング、硬度）
• 溶解および崩壊の変化

Mechanisms

薬剤は、化学的に無傷のままであっても物理的に不安定になることがあります。結晶性薬剤は、異なるエネルギーの多形間で変換し、溶解度や溶解性を変化させる可能性があります。非晶質薬剤は、エネルギーが高く、溶解度を改善するために使用されることが多いですが、分子移動度によって再配列が起こるため、時間とともに結晶化する傾向があります。このプロセスは、ガラス転移温度や可塑化する水分によって部分的に制御されます。液体および半固形システムでは、相分離、沈降、またはケーキングが見られることがあり、固体は水分を吸収して色や機械的強度を変化させることがあります。これらの変化は性能と外観に影響を与えるため、安定性プログラムでは化学的アッセイとともに監視されます。

Clinical relevance

結晶形の変化や非晶質状態の利点の喪失などの物理的変化は、薬剤が溶解し放出される速度を変える可能性があり、目に見える変化は受容性に影響を与えます。物理的安定性を理解することで、特定の製剤が特定の保管および包装を必要とする理由が説明されます。これは、時間の経過に伴う製品性能の決定要因を記述するものであり、個々の治療決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

物理的特性（外観、溶解性、および関連する場合は固形状態の形態）は、ICH Q1安定性プロトコルに基づいて監視される仕様の一部です。ポリマー担体中の固体分散体などの高エネルギー非晶質システムを安定化させる戦略は、物理的安定性を維持するための活発な製剤科学的アプローチです。

History

固形薬剤学が成熟するにつれて、多形現象と非晶質材料の挙動が物理的安定性の中心として認識されるようになり、ガラス転移と分子移動度が結晶化を予測するための枠組みを提供しました。溶解度を高めるための非晶質固体分散体の使用が増加したことで、製品の貯蔵寿命にわたって高エネルギー形態を物理的に安定に保つことへの関心が高まりました。

Key figures

• Sumie Yoshioka
• Valentino J. Stella
• Kenneth C. Waterman

Seminal works

• yoshioka-stella-2002
• cao-2017

Frequently asked questions

物理的安定性は化学的安定性とどう異なりますか？

化学的不安定性は薬剤分子自体を変化させますが（例えば加水分解や酸化によって）、物理的不安定性は分子を無傷のままにしつつ、その物理的状態、分布、または外観を変化させます。例えば、多形転移、非晶質薬剤の結晶化、または相分離などです。

非晶質形態が物理的安定性の懸念となるのはなぜですか？

非晶質形態はエネルギーが高く、溶解度を改善できますが、同じ理由で時間とともに結晶化する傾向があり、その利点が損なわれる可能性があります。分子移動度と水分を制御することが、その安定性を維持する上で中心となります。