原薬と添加剤の適合性

原薬と添加剤の適合性試験は、原薬が製剤化される可能性のある不活性成分の存在下で、物理的および化学的に安定しているかどうかを評価するものです。製剤設計前に行われるこれらの試験は、製剤に組み込まれる前に分解を促進する可能性のある添加剤を特定するのに役立ちます。

Definition

原薬と添加剤の適合性とは、原薬と候補添加剤が許容できない物理的変化や化学的分解を起こすことなく共存できる程度のことを指します。適合性試験は、そのような相互作用を早期に検出するために設計された製剤設計前の実験です。

Scope

本項目では、適合性スクリーニングの根拠、原薬と添加剤の間で発生しうる物理的および化学的相互作用の種類、ストレス条件下での二成分混合物を用いた一般的なスクリーニング設計、および不適合性を検出するために使用される熱分析および分光学的技術について説明します。これは参照コンテンツであり、安定性プロトコルの仕様ではありません。

Core questions

• 原薬と添加剤の間でどのような物理的および化学的相互作用が発生しうるか？
• 適合性試験はどのように設計され、どのような条件が検出可能な相互作用を加速させるか？
• 真の不適合性と良性の物理的混合を区別する分析技術は何か？

Key concepts

• 二成分原薬-添加剤混合物
• 物理的対化学的不適合性
• 加速ストレス条件
• 示差走査熱量測定（DSC）スクリーニング
• 分光学的およびクロマトグラフィーによる確認
• 水分を介した相互作用
• 添加剤の選択

Mechanisms

不適合性は、外観の変化、水分再分布、溶解性の変化などの物理的なもの、または、原薬の官能基が添加剤の反応性不純物や表面と反応する化学的なものがあり、これらは水分、pH微小環境、微量金属によって触媒されることがあります。スクリーニングでは通常、二成分の原薬-添加剤混合物を高温高湿にさらし、原薬単独の場合と比較します。示差走査熱量測定（DSC）を用いて熱イベントの変化を検出し、その後、分光法やクロマトグラフィーで確認します。これは、熱転移のシフトや消失が反応または単なる物理的相互作用のいずれかを反映する可能性があるためです。DSC信号だけでは直交する確認なしには誤解を招く可能性があるため、これら二つを区別することが中心的な解釈の課題となります。

Clinical relevance

添加剤の不適合性は、貯蔵寿命を短縮したり、分解生成物を生成したりする可能性があるため、適合性スクリーニングは患者に届く医薬品の品質を保護します。本項目は、参照目的の開発実践を説明するものであり、臨床的または処方に関するガイダンスではありません。

Evidence & guidelines

ChadhaとBhandari（2014）は、適合性スクリーニングの熱分析および分光学的根拠と、熱信号の解釈に必要な注意について概説しており、Byrnら（1995）は、ICH安定性ガイドラインに沿って、医薬品固形製剤のより広範な規制戦略の中で添加剤の相互作用を位置づけています。

History

適合性試験は、製剤開発者が不活性成分が常に不活性ではないことを認識した初期の安定性研究から発展しました。熱的方法、特に示差走査熱量測定は、20世紀後半に迅速なスクリーニングとして普及しました。ChadhaとBhandari（2014）は後に、熱データのみに依存することを抑制する、バランスの取れた多技術的な見解を体系化しました。

Debates

不適合性の予測においてDSC単独の信頼性はどの程度か？

示差走査熱量測定は迅速で広く使用されているスクリーニング法ですが、熱イベントの変化は化学的分解ではなく良性の物理的相互作用を反映する可能性があるため、偽陽性を避けるためには、分光法またはクロマトグラフィーによる確認を伴う等温ストレス試験が一般的に必要です。

Key figures

• Renu Chadha
• Stephen R. Byrn

Seminal works

• chadha-2014
• byrn-1995

Frequently asked questions

原薬と添加剤の適合性試験とは何ですか？

これは製剤設計前の実験で、原薬を候補添加剤と一緒に、通常は加速された温度と湿度条件下で保管し、添加剤が製剤に使用される前に物理的または化学的相互作用を検出するものです。

示差走査熱量測定（DSC）が単独で使用されないのはなぜですか？

DSCは熱挙動の変化を迅速に検出できますが、これらの変化は無害な物理的相互作用と真の化学的不適合性の両方を反映する可能性があるため、等温ストレス試験と分光分析またはクロマトグラフィー分析で結果を確認します。