脂溶性と分配係数 (LogP)

脂溶性は、脂質環境と水性環境に対する薬剤の相対的な親和性を示すものであり、最も一般的にはオクタノール-水分配係数 (logP) の対数として定量化されます。製剤化前の特性として、膜透過性、溶解度、および分配挙動を左右し、候補薬の開発可能性を決定する重要な要因となります。

Definition

分配係数 (P) は、有機相 (慣例的にn-オクタノール) 中の化合物の濃度と、水中のその濃度との平衡比であり、非イオン化種について通常logPとして報告されます。分配係数 (logD) は、イオン化種を含むpH依存的な類似の比です。

Scope

本項目では、非イオン化種の分配係数 (logP) の定義と測定、特定のpHにおけるイオン化を考慮した分配係数 (logD)、脂溶性と透過性および溶解度との関係、計算による推定、および開発可能性のヒューリスティクスにおけるその位置づけについて扱います。これはスクリーニングプロトコルではなく、参照コンテンツです。

Core questions

• 脂溶性 (logP) は膜透過性および水溶性とどのように関連していますか？
• 分配係数 (logP) とpH依存性分配係数 (logD) の違いは何ですか？
• 脂溶性はどのように測定および推定され、開発可能性にどのように影響しますか？

Key concepts

• 分配係数 (logP)
• 分配係数 (logD)
• オクタノール-水系
• 脂溶性-透過性関係
• 脂溶性-溶解性トレードオフ
• 振とうフラスコ法およびクロマトグラフィー測定
• 計算によるlogP推定

Mechanisms

脂溶性は、分子が水から脂質様相へどれだけ容易に移動するかを捉えるものであり、n-オクタノールと水の間での分配によってモデル化されます。非イオン化分配係数 (logP) は本質的な親和性を反映する一方、分配係数 (logD) は特定のpHにおけるイオン化画分を考慮に入れるため、イオン化可能な薬剤の生理学的条件下での挙動をよりよく表します。中程度の脂溶性は脂質膜を介した受動透過を促進しますが、logPの増加は一般的に水溶性を低下させ、開発可能性の中心となるトレードオフを生み出します。低すぎると分子の透過性が悪くなり、高すぎると溶解性が悪くなり、非特異的に結合する可能性があります。脂溶性は振とうフラスコ法またはクロマトグラフィー法によって測定され、構造から計算によって推定され、広く使用されている薬物類似性ヒューリスティクスにおけるパラメータとして現れます。

Clinical relevance

脂溶性は吸収と分布を形成するため、構造的に類似した薬剤が経口曝露において異なる理由を説明するのに役立ち、開発可能性のリスクを早期に特定するために使用されます。本項目は、参照および教育目的の物理化学的特性を記述するものであり、処方や個別化された治療の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

Leo、Hansch、Elkins (1971) は、医薬品化学における分配係数の体系的な使用を確立し、Lipinski et al. (2001) は、溶解度と透過性に関連する脂溶性を開発可能性のヒューリスティクスに組み込みました。その生物薬剤学的役割は、Amidon et al. (1995) の分類フレームワークの透過性次元と関連しています。

History

オクタノール-水分配係数の定量的使用は、HanschとLeoの構造-活性研究から発展し、彼らの1971年のレビューは分配係数とその測定および推定を体系化しました。Lipinski et al. (2001) は後に、脂溶性を開発可能性のフィルターとして普及させ、logPとlogDを日常的な製剤化前パラメータとして確立しました。

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• leo-1971
• lipinski-2001

Frequently asked questions

logPとlogDの違いは何ですか？

logPは、オクタノールと水の間における化合物の非イオン化形態の分配係数であり、logDは、特定のpHにおけるイオン化種と非イオン化種の両方を考慮したpH依存性分配係数です。

製剤化前において脂溶性が重要なのはなぜですか？

脂溶性は膜透過性と水溶性の両方に逆方向に影響を与えるため、候補薬がどれだけよく吸収されるか、また溶解度向上が必要かどうかを予測するのに役立ちます。