薬物吸収のメカニズム

薬物吸収とは、薬物が投与部位から全身循環へ移行する過程を指します。最も一般的な経口投与された薬物の場合、これは消化管上皮を通過することを意味し、薬物の溶解と細胞膜透過能力によって制御される段階です。吸収はADMEの4つのプロセスの1つであり、投与された用量のうちどれだけが作用可能になるかを決定する重要な要素です。

Definition

薬物吸収とは、薬物が投与部位から生体膜を通過して全身循環に入る過程であり、主に溶解と、受動経路およびキャリア媒介経路による膜透過性によって決定されます。

Scope

このトピックでは、薬物が生体バリアを通過する経路、膜透過の分子メカニズム（受動拡散、キャリア媒介輸送、細胞傍経路）、およびそれらを支配する物理化学的特性について扱います。吸収を薬物動態学的および物理化学的なトピックとして扱い、投与量や製剤の処方については提供しません。

Core questions

• 薬物分子はどのようなメカニズムで上皮膜を通過しますか？
• どのような物理化学的特性が分子の吸収の良し悪しを決定しますか？
• 溶解度と透過性はどのように共同して経口吸収を制限しますか？

Key concepts

• 受動的細胞内拡散
• キャリア媒介（能動）輸送
• 細胞傍輸送
• 溶解と溶解度
• 透過性
• 親油性（logP / logD）
• イオン化とpH分配仮説
• 排出トランスポーター（例：P-糖タンパク質）

Key theories

生物薬剤学分類システム（BCS）

Amidonらは、薬物を水溶性と腸管透過性に基づいて4つのクラスに分類することを提案し、in vitro溶解とin vivo吸収を結びつけ、どの化合物が吸収律速であるかを予測する枠組みを提供しました。

5の法則

Lipinskiの分析は、経口吸収不良と透過性不良が、分子量、親油性（logP）、水素結合供与体および受容体の閾値を超える分子と関連していることを示し、医薬化学者に吸収可能な化合物を設計するための構造的ガイドラインを提供しました。

Mechanisms

薬物はまず消化管液に溶解し、次に腸上皮を透過する必要があります。ほとんどの低分子親油性薬物は、濃度勾配によって駆動され、適切な親油性と低い水素結合能力によって促進される受動的な細胞内拡散によって通過します。薬物のpKaと局所pHによって設定されるイオン化の程度は、拡散可能な画分を調節します（pH分配仮説）。極性または荷電分子は、代わりにキャリア媒介トランスポーターを利用するか、タイトジャンクションを介して細胞間を通過する（細胞傍経路）ことがあります。受動プロセスとキャリア媒介プロセスの両方が、同じ薬物に対して同時に作用することが一般的です（Sugano, 2010）。P-糖タンパク質などの排出トランスポーターは、薬物を管腔内に逆流させ、正味の吸収を減少させる可能性があります。最終的に化合物が吸収律速であるかどうかは、BCSによって捉えられる溶解度と透過性の相互作用に依存します（Amidon, 1995）。

Clinical relevance

吸収メカニズムは、なぜ一部の薬物が経口投与に適している一方で、他の薬物には代替経路が必要なのか、また、なぜ製剤や食物が吸収の程度に影響を与えるのかを説明します。この項目は、吸収の決定要因を概念的に記述するものであり、個別の投与量や投与方法の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

生物薬剤学分類システムは、バイオウェーバーの規制枠組みを支えています。これにより、特定の高溶解性、高透過性薬物については、in vitro溶解データがin vivo生物学的同等性試験の代わりとなることがあります（Amidon, 1995）。透過性および溶解度スクリーニングアッセイは、標準的な初期ADMEツールであり、物理化学的設計規則（Lipinski, 2001）に照らして解釈されます。

History

20世紀半ばのpH分配仮説は、吸収を脂質溶解度とイオン化の観点から捉えました。生物薬剤学分類システム（1995年）は、溶解度と透過性の複合的な役割を中心に再構築し、5の法則（2001年）は吸収決定要因を構造的ガイドラインに変換し、初期の薬物設計に吸収の考え方を組み込みました。キャリア媒介経路と受動経路が共存するという認識は、それ以来、単純な受動拡散の概念を洗練させてきました（Sugano, 2010）。

Debates

薬物吸収のどの程度がキャリア媒介であり、どの程度が受動的か？

長年の疑問は、腸管吸収において受動的な細胞内拡散が支配的であるのか、それともトランスポーターがより大きな、時には過小評価されている役割を果たすのかということです。現在の一般的な見解は、受動プロセスとキャリア媒介プロセスが共存し、その相対的な寄与は化合物によって異なるというものです。

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

受動的薬物吸収と能動的薬物吸収の違いは何ですか？

受動吸収（拡散）は、エネルギーやキャリアを必要とせず、濃度勾配に従って薬物を移動させ、親油性で非荷電の分子に有利です。能動吸収またはキャリア媒介吸収は、膜トランスポータータンパク質を使用し、勾配に逆らって薬物を移動させることができます。これら2つは、同じ化合物に対してしばしば同時に作用します。

なぜ一部の薬物は経口摂取しても吸収されにくいのですか？

経口吸収不良は、通常、低い水溶性、低い膜透過性、またはその両方を反映しており、これらは生物薬剤学分類システムによって捉えられます。さらに、排出トランスポーターや腸壁での代謝によって悪化することもあります。