薬物動態学とADME特性

薬物動態学は、薬物が時間とともに生体内でどのように変化するかを定量的に研究する学問であり、全身循環への吸収、組織への分布、代謝（生体内変換）、排泄というADMEプロセスによって要約されます。医薬品化学においては、ADME特性は分子の構造が生体内での運命をどのように決定するかを記述し、化合物がその標的に適切な濃度で到達して有用であるためには、効力と並行して研究されます。

Definition

薬物動態学は、薬物の吸収、分布、代謝、排泄（ADME）の時間経過を記述するものであり、通常、クリアランス、分布容積、バイオアベイラビリティ、半減期などのパラメータを通じて表現されます。これらのパラメータは、投与量と血漿および組織中の薬物濃度との関係を時間経過とともに示します。

Scope

この分野では、古典的な4つのADMEプロセスと、それらを要約するパラメータ（バイオアベイラビリティ、分布容積、クリアランス、半減期）について、またこれらの特性が候補分子にどのように設計されるかについて読者に説明します。薬物動態学を、臨床的な投与ガイダンスとしてではなく、医薬品化学および製薬化学における方法論的かつ物理化学的なトピックとして位置づけます。各プロセスの詳細な扱いは、子トピックで提供されます。

Sub-topics

• 生物学的利用能と初回通過代謝
• 薬物吸収のメカニズム
• 薬物分布と分布容積
• 薬物の消失とクリアランス
• 薬物動態モデリングと半減期

Core questions

• 分子の構造と物理化学的プロファイルは、その吸収、分布、代謝、排泄をどのように決定するのか？
• どの薬物動態パラメータが薬物動態を要約し、それらは互いにどのように関連しているのか？
• ADME上の問題点は、薬物設計の初期段階でどのように特定され、最適化できるのか？

Key concepts

• 吸収
• 分布
• 代謝
• 排泄
• バイオアベイラビリティ
• クリアランス
• 分布容積
• 半減期
• 血漿タンパク質結合
• 脂溶性と透過性

Mechanisms

投与後、薬物は溶解し、生体膜を透過して吸収されなければならず、その後、タンパク質結合と脂溶性に応じて血漿と組織の間で分布します。主に肝臓のチトクロームP450酵素と抱合酵素が薬物を生体内変換し、親薬物とその代謝物は主に腎臓と胆汁によって排泄されます。これらのプロセスは、分子のサイズ、溶解度、脂溶性、イオン化、水素結合能などの分子特性によって支配されており、これがリピンスキーの法則などの物理化学的な経験則が経口薬設計の指針として登場した理由です（Lipinski, 2001）。多くの市販薬において、クリアランスや分布容積などの薬物動態パラメータは、広範囲にわたるものの特徴付け可能な範囲を示します（Obach, 2008）。

Clinical relevance

ADME特性は、同等の効力を持つ2つの分子が生体内で非常に異なる挙動を示す理由や、強力な標的活性にもかかわらず一部の候補薬が失敗する理由を説明します。薬物動態学を理解することは、用量-曝露関係や薬物相互作用の可能性を概念的なレベルで解釈するのに役立ちます。この項目は、薬物動態がどのように特徴付けられるかを記述するものであり、投与推奨や個別化された治療アドバイスの出典ではありません。

Evidence & guidelines

医薬品開発におけるADME特性評価は、in vitroアッセイ（透過性、代謝安定性、タンパク質結合）、in vivo研究、そしてますますin silico予測の組み合わせに依拠しています。規制当局は、これらの概念を実用化するバイオアベイラビリティ、生物学的同等性、および薬物相互作用研究に関するガイダンスを公表しています。ヒトの薬物動態パラメータの便覧は、候補薬選択時の期待値を知らせる参照範囲を提供します（Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011）。

History

薬物動態学は20世紀に、生体内薬物濃度の数学的記述として登場し、GibaldiとPerrier（1982）のようなモノグラフで体系化されました。1990年代以降、ADMEの考え方は初期の創薬段階にまで遡って取り入れられるようになりました。薬物動態の悪さに起因する高い脱落率が、リピンスキーの法則（2001）に代表される構造に基づく特性最適化や、ADMEスクリーニングの医薬品化学ワークフローへの統合を促しました。

Key figures

• Christopher Lipinski
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Milo Gibaldi
• R. Scott Obach

Seminal works

• lipinski-2001
• gibaldi-perrier-1982
• obach-2008

Frequently asked questions

ADMEとは何を意味しますか？

ADMEは、吸収（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排泄（Excretion）の頭文字をとったもので、これら4つのプロセスが薬物の生体内での薬物動態学的運命を記述します。ADMETはこれに毒性（Toxicity）を加えたものです。

薬物動態学は薬力学とどう異なりますか？

薬物動態学は、生体が薬物に何をするか（ADMEを通じた時間経過に伴うその濃度）を記述するのに対し、薬力学は、薬物が身体に何をするか（濃度と効果の関係）を記述します。