水溶解度およびpH-溶解度プロファイル

水溶解度とは、薬剤が水中で到達する平衡濃度であり、pH-溶解度プロファイルは、イオン化可能な薬剤について、生理学的pH範囲全体でその濃度がどのように変化するかを記述します。溶解は吸収に先行する必要があるため、溶解度は最も重要な製剤前特性の1つであり、水溶性の低い候補薬にとって頻繁な律速段階となります。

Definition

水溶解度とは、定義された条件下で平衡状態で水に溶解する薬剤の最大量であり、pH-溶解度プロファイルとは、イオン化可能な化合物について、その固有溶解度とイオン化定数によって支配される、平衡溶解度と溶液pHとの関係です。

Scope

本項目では、固有溶解度、ヘンダーソン・ハッセルバルヒの関係を介した溶解度-pH曲線に対するイオン化（pKa）の影響、熱力学的平衡溶解度と動的溶解度の区別、振とうフラスコ法や電位差滴定法などの一般的な測定アプローチ、および生物薬剤学分類システムにおける溶解度の役割について説明します。これは参照コンテンツであり、溶解試験プロトコルではありません。

Core questions

• イオン化（pKa）は生理学的pH範囲全体で薬剤の溶解度をどのように形成しますか？
• 熱力学的平衡溶解度と動的溶解度を区別するものは何ですか、そしてそれはなぜ重要ですか？
• 水溶解度は、透過性とともに、生物薬剤学分類システムの下で薬剤をどのように分類しますか？

Key concepts

• 固有溶解度
• イオン化定数（pKa）
• pH-溶解度プロファイル
• ヘンダーソン・ハッセルバルヒの関係
• 熱力学的溶解度と動的溶解度
• 振とうフラスコ法と電位差滴定法
• 生物薬剤学分類システム（BCS）

Mechanisms

イオン化可能な薬剤の場合、総水溶解度は、溶解した非イオン化種（格子エネルギーと溶媒和によって固定される固有溶解度）と、はるかに溶解度の高いイオン化種（その割合はpKaに対するpHによって決定される）の合計です。したがって、pH-溶解度プロファイルは、イオン化を促進するpH側で急激に上昇し、非イオン化形が優勢な場所でプラトーに達します。この挙動はヘンダーソン・ハッセルバルヒの関係によって記述されます。平衡（熱力学的）溶解度は安定な固体形を反映しますが、動的溶解度は準安定または非晶質状態から一時的にそれを超えることがあります。溶解した薬剤のみが透過できるため、溶解度は透過性と結合して、化合物の生物薬剤学分類システムクラスを定義し、溶解律速吸収を特定します。

Clinical relevance

水溶解度の低さは、他の点では有望な分子が低いまたは変動性の経口バイオアベイラビリティを示す主要な理由であり、溶解度データは製剤改良が必要かどうかを判断するのに役立ちます。本項目は、参照および教育目的で溶解度が薬剤の挙動をどのように支配するかを説明するものであり、処方や個別化された治療のための指針ではありません。

Evidence & guidelines

Amidonら（1995）による生物薬剤学分類システムは、溶解度と透過性をin vivo性能に関連付ける規制上認められた枠組みを提供し、溶解度に基づくバイオウェーバーガイダンスの基礎となっています。溶解度-pHプロファイルの測定に関する方法論的基準はAvdeefら（2000）によって定められ、低溶解度が開発可能性に与える影響はLipinskiら（2001）によって示されています。

History

薬剤溶解度の定量的扱いは、難溶性候補薬が増加するにつれて20世紀後半に成熟しました。Amidonら（1995）は溶解度を経口薬物挙動の正式な分類に組み込み、Lipinskiら（2001）は溶解度を開発可能性のフィルターとして強調し、改良された電位差滴定法（Avdeefら、2000）は正確な溶解度-pHプロファイリングを日常的なものにしました。

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Alex Avdeef
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• avdeef-2000

Frequently asked questions

薬剤の溶解度がpHによって変化するのはなぜですか？

イオン化可能な薬剤の場合、イオン化形は非イオン化形よりもはるかに溶解度が高いため、pHがイオン化を促進する方向にシフトすると総溶解度が上昇します。この関係は、薬剤のpKaとヘンダーソン・ハッセルバルヒの式によって記述されます。

熱力学的溶解度と動的溶解度の違いは何ですか？

熱力学的（平衡）溶解度は、平衡状態での安定な固体形を反映しますが、動的溶解度は、平衡に達する前に測定される一時的な、しばしばより高い値であり、時には準安定または非晶質の固体から得られます。