不分離と異数性の起源

不分離とは、細胞分裂中に染色体が正しく分離しない現象であり、減数分裂中に発生すると、染色体が欠損または過剰な配偶子が生じ、ヒトにおけるほとんどの先天性異数性の原因となります。このトピックでは、これらのエラーがいつ、どのように、どの親に由来して発生するかを追跡します。

Definition

不分離とは、相同染色体（減数分裂Iにおいて）または姉妹染色分体（減数分裂IIまたは有糸分裂において）が反対の極に分離しないことであり、異常な染色体数を持つ娘細胞を生じます。配偶子における減数分裂不分離は、トリソミーおよびモノソミーの受精の主要な起源です。

Scope

この項目では、減数分裂Iと減数分裂IIにおける不分離の意味、染色体不分離を引き起こすメカニズム、異数性の親および分裂由来がどのように決定されるか、そして組換え欠陥の寄与について扱います。これは異数性発生のメカニズムに関する参考文献であり、臨床的またはスクリーニングガイドではありません。

Core questions

• 減数分裂Iにおける不分離と減数分裂IIにおける不分離を区別するものは何ですか？
• トリソミーの親および分裂由来はどのように決定されますか？
• どの組換えおよび凝集欠陥が染色体の誤分離を誘発しますか？

Key concepts

• 減数分裂Iと減数分裂IIの不分離
• トリソミーとモノソミー
• 起源親と起源分裂
• 感受性のある（欠如または最適でない）乗換え配置
• 姉妹染色分体の早期分離
• 紡錘体形成チェックポイント
• 接合子後（有糸分裂）不分離によるモザイク現象

Mechanisms

正確な分離には、各染色体対が適切に配置された乗換えと姉妹染色分体凝集によって後期まで結合していること、および紡錘体上での二方向性配向が監視されていることが必要です。不分離は、これらの安全装置が機能しない場合に発生します。すなわち、交換を欠く二価染色体（無キアズマ対）や、セントロメアまたはテロメアの非常に近くに交差を持つ二価染色体は、誤って分離しやすい傾向があります。また、凝集が弱まり、姉妹染色分体が早期に分離する染色体も同様です。このようなエラーは、24または22本の染色体を持つ配偶子を生成し、受精時にトリソミーまたはモノソミーを引き起こします。トリソミー個体とその両親のDNA多型を研究することで、エラーを親と減数分裂IまたはIIに帰属させることができます。この研究により、ヒトの異数性は圧倒的に卵母細胞で発生し、減数分裂Iで頻繁に起こり、組換え異常と関連していることが示されました（Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017）。

Clinical relevance

減数分裂不分離は、一般的な常染色体トリソミーおよび性染色体異数性の起源であり、初期妊娠喪失の大部分を占めます。分裂および起源親を知ることは、細胞遺伝学的所見の解釈および再発の考慮事項に情報を提供します。このトピックは異数性がどのように発生するかを説明するものであり、個々の診断やカウンセリングの根拠ではありません（Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012）。

Epidemiology

異数性はヒトにおける染色体異常の最も一般的なクラスであり、流産の主要な原因です。分子起源研究は、常染色体トリソミーの大部分が母体の減数分裂エラーに起因し、そのかなりの部分が減数分裂Iで発生することを示しています（Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012）。

History

20世紀半ばに染色体数算定が信頼できるようになると、21トリソミーなどの異数性が先天性疾患や妊娠喪失の一般的な原因として認識されました。その後、DNA多型研究により、各トリソミーを親と減数分裂の段階に帰属させることが可能になり、母体減数分裂Iエラーの優位性と異常な組換えとの関連性が明らかになりました。一方、単一卵母細胞解析は、これらの事象を直接記録しました（Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001）。

Debates

相同染色体全体の不分離と姉妹染色分体の早期分離

古典的なモデルでは、減数分裂Iのエラーは相同染色体全体の分離不全に起因するとされていますが、ヒト卵母細胞の直接解析では、姉妹染色分体の早期分離や逆分離も関与していることが示唆されており、減数分裂Iのエラー経路は単一のメカニズムよりも多様である可能性が示されています。

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

減数分裂Iと減数分裂IIの不分離の違いは何ですか？

減数分裂Iの不分離では、相同染色体全体が分離に失敗します。減数分裂IIでは、姉妹染色分体が分離に失敗します。この区別は、トリソミーに存在する親染色体領域から推測できることが多いです。

なぜヒトの異数性のほとんどは母体由来なのですか？

常染色体トリソミーの大部分は、精子ではなく卵母細胞のエラーに起因しており、これは卵母細胞の長い休止期間や、時間の経過とともに染色体凝集が徐々に失われるといった、女性の減数分裂の特徴を反映しています。