Fattori di crescita e vie di segnalazione recettoriale

I fattori di crescita sono proteine di segnalazione secrete che si legano a recettori sulla superficie cellulare e istruiscono le cellule a proliferare, sopravvivere, migrare o differenziarsi. Nello sviluppo, un piccolo insieme di vie di segnalazione conservate — incluse le vie dei recettori tirosin chinasici attivate da fattori di crescita fibroblastici e altri, insieme a Wnt, Hedgehog, Notch e alla superfamiglia TGF-beta/BMP — trasmette informazioni tra cellule e tessuti. Accoppiando segnali extracellulari a cambiamenti nell'espressione genica, le vie di segnalazione dei fattori di crescita e dei recettori coordinano la costruzione dell'embrione.

Definition

I fattori di crescita sono polipeptidi secreti che si legano a specifici recettori sulla superficie cellulare per regolare la proliferazione, la sopravvivenza, la migrazione e la differenziazione cellulare; le vie di segnalazione recettoriale sono i relè molecolari che trasportano il segnale risultante dal recettore agli effettori intracellulari e ai cambiamenti nell'espressione genica.

Scope

La voce copre come i fattori di crescita interagiscono con i loro recettori, le principali vie di segnalazione dello sviluppo e come trasducono i segnali al nucleo, e i principi ricorrenti di riutilizzo, integrazione e risposta dipendente dal contesto delle vie. Tratta la segnalazione dello sviluppo come un argomento molecolare ed è di riferimento ed educativa, non una guida clinica.

Core questions

• Come attivano i fattori di crescita i loro recettori sulla superficie cellulare?
• Quali sono le principali vie di segnalazione utilizzate durante lo sviluppo?
• Come viene trasdotto un segnale extracellulare in cambiamenti nell'espressione genica?
• Perché le stesse vie vengono riutilizzate in molti tessuti e come si ottiene la specificità?

Key concepts

• Legame ligando-recettore e attivazione del recettore
• Recettori tirosin chinasici e la cascata RAS-MAPK
• Segnalazione Wnt/beta-catenina
• Segnalazione Hedgehog
• Notch e segnalazione cellula-cellula diretta
• Segnalazione della superfamiglia TGF-beta/BMP
• Integrazione del segnale e risposta dipendente dal contesto

Key theories

Trasduzione del segnale dei recettori tirosin chinasici

Molti fattori di crescita agiscono attraverso recettori tirosin chinasici, la cui dimerizzazione indotta dal ligando innesca l'autofosforilazione e il reclutamento di effettori intracellulari, trasmettendo il segnale attraverso cascate come la via RAS-MAPK per controllare l'espressione genica e il comportamento cellulare.

Un set conservato di vie di segnalazione dello sviluppo

Lo sviluppo si basa su un piccolo set conservato di vie di segnalazione — recettori tirosin chinasici/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch e TGF-beta/BMP — che vengono riutilizzate attraverso tessuti e stadi, con il contesto cellulare che determina la risposta.

Mechanisms

La segnalazione dei fattori di crescita inizia quando un ligando secreto si lega a uno specifico recettore sulla superficie cellulare, alterandone la conformazione o lo stato di oligomerizzazione. Per i recettori tirosin chinasici, il legame del ligando promuove la dimerizzazione e l'autofosforilazione del recettore, creando siti di aggancio che reclutano proteine adattatrici ed effettrici e avviano cascate intracellulari come la via RAS-MAPK, che modificano l'espressione genica. Altre vie di sviluppo trasmettono segnali con logiche distinte: i ligandi Wnt stabilizzano la beta-catenina in modo che possa entrare nel nucleo e regolare la trascrizione; la segnalazione Hedgehog controlla l'elaborazione e l'attività dei fattori di trascrizione GLI; Notch viene attivato dal contatto diretto con il ligando su una cellula vicina, rilasciando un frammento intracellulare che regola la trascrizione; e la superfamiglia TGF-beta/BMP segnala attraverso recettori serina/treonina chinasici che attivano i fattori di trascrizione SMAD. Attraverso queste vie, lo stesso set di strumenti molecolari viene riutilizzato in tessuti diversi, e la specificità deriva dal contesto cellulare, dalle combinazioni di segnali e dal feedback che integra e temporalizza la risposta.

Clinical relevance

Le vie di segnalazione dei fattori di crescita che costruiscono l'embrione sono anche implicate in disturbi congeniti quando mutate e nel cancro quando deregolamentate, e sono bersaglio di intenso interesse biomedico. Questa voce descrive i meccanismi di segnalazione a scopo di riferimento ed educativo e non costituisce una base per la diagnosi o il trattamento.

Evidence & guidelines

Le prove provengono dalla biochimica, dalla biologia strutturale, dalla genetica e dalla biologia cellulare in sistemi modello che hanno definito ligandi, recettori e cascate a valle, sintetizzate in letteratura di revisione e testi universitari piuttosto che in linee guida cliniche.

History

L'identificazione dei fattori di crescita e dei loro recettori nella seconda metà del ventesimo secolo stabilì che le cellule comunicano attraverso proteine secrete che agiscono su recettori di superficie. La scoperta che molti di questi recettori sono tirosin chinasici collegò i segnali extracellulari a cascate intracellulari definite, e la dissezione genetica dello sviluppo in moscerini, vermi e vertebrati rivelò che un piccolo set conservato di vie — segnalazione dei recettori tirosin chinasici, Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-beta/BMP — viene riutilizzato durante l'embriogenesi.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

Come un fattore di crescita esterno alla cellula modifica i geni espressi dalla cellula?

Il fattore di crescita si lega a un recettore di superficie, che attiva una cascata di segnalazione intracellulare che termina modificando i fattori di trascrizione, quindi il segnale extracellulare viene convertito passo dopo passo in cambiamenti nell'espressione genica.

Perché così poche vie di segnalazione controllano così tanti eventi dello sviluppo?

Un piccolo set di vie di segnalazione conservate viene riutilizzato in tessuti e stadi diversi, e lo stesso segnale può produrre risultati diversi a seconda del contesto cellulare, della storia precedente e della combinazione di segnali che riceve.