Regolazione Genica e Attivazione dei Fattori di Trascrizione
Molti percorsi di trasduzione del segnale convergono sul nucleo, dove modificano i geni che vengono trascritti. Quest'area copre le principali vie di segnalazione attraverso cui stimoli extracellulari vengono tradotti nell'attivazione, modificazione o rilascio di fattori di trascrizione che si legano al DNA e riprogrammano l'espressione genica, plasmando il destino cellulare, la crescita, l'immunità e la differenziazione.
Definition
La regolazione genica tramite trasduzione del segnale è l'insieme dei meccanismi mediante i quali un segnale extracellulare o intracellulare altera l'attività, la localizzazione o l'abbondanza dei fattori di trascrizione, modificando così il tasso di trascrizione di specifici geni bersaglio.
Scope
L'area tratta la trascrizione regolata dal segnale come tema metodologico e concettuale che attraversa diversi percorsi canonici: JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt/beta-catenina, Notch e TGF-beta/SMAD. Inquadra ciascuno come un percorso da un evento di rilevamento a livello di membrana o citoplasmatico a un output trascrizionale nucleare e rimanda alle voci dedicate per i dettagli meccanicistici. Non fornisce istruzioni cliniche o terapeutiche.
Sub-topics
Core questions
- Come fa un segnale a livello della superficie cellulare a raggiungere e modificare un fattore di trascrizione?
- Cosa controlla se un fattore di trascrizione latente viene mantenuto inattivo o rilasciato nel nucleo?
- Come fanno percorsi distinti a ottenere output trascrizionali specifici per i geni e dipendenti dal contesto?
- Come vengono impostati e terminati la durata e la magnitudo di una risposta trascrizionale?
Key concepts
- Fattori di trascrizione citoplasmatici latenti
- Traslocazione nucleare indotta da segnale
- Sequestro dell'inibitore e proteolisi regolata
- Elementi di risposta di legame al DNA
- Coattivatori e corepressori
- Crosstalk tra percorsi e integrazione dei segnali
- Selezione del gene bersaglio dipendente dal contesto
Mechanisms
La trascrizione regolata dal segnale utilizza un piccolo numero di strategie ricorrenti. Nel percorso JAK-STAT, chinasi associate al recettore fosforilano proteine STAT latenti, che dimerizzano ed entrano nel nucleo (Darnell et al., 1994). Nella segnalazione NF-kappaB, un inibitore (IkappaB) viene degradato in modo che il fattore venga liberato per traslocare e legarsi al DNA (Hayden & Ghosh, 2008). La segnalazione Wnt agisce stabilizzando la beta-catenina, che poi si associa a proteine di legame al DNA TCF/LEF (Clevers & Nusse, 2012). Notch utilizza la proteolisi regolata per rilasciare un dominio intracellulare che agisce esso stesso nel nucleo, e TGF-beta guida la fosforilazione mediata dal recettore delle proteine SMAD che vengono trasportate nel nucleo (Massague, 2012). Attraverso questi sistemi, recettori tirosin-chinasici e altri recettori forniscono il passaggio di rilevamento a monte che collega l'ambiente extracellulare a questi eventi nucleari (Lemmon & Schlessinger, 2010).
Clinical relevance
La disregolazione di questi percorsi è un tema ricorrente nel cancro, nelle malattie infiammatorie e nei disturbi dello sviluppo, motivo per cui essi costituiscono una conoscenza di riferimento centrale nella medicina molecolare. Questa voce descrive i meccanismi mediante i quali i segnali controllano l'espressione genica; fornisce un background educativo e non una base per la diagnosi o il trattamento di alcun individuo.
Evidence & guidelines
I percorsi qui riassunti sono stabiliti attraverso decenni di esperimenti molecolari e genetici e sono descritti in importanti sintesi di revisione piuttosto che in linee guida cliniche. Le voci tematiche citano la letteratura primaria e di revisione seminale per ciascun percorso.
History
L'idea che i segnali riprogrammino la trascrizione è maturata rapidamente alla fine del XX secolo, poiché i sistemi JAK-STAT e NF-kappaB sono stati dissezionati biochimicamente e i percorsi di sviluppo Wnt, Notch e TGF-beta sono stati collegati a effettori nucleari definiti. Queste scoperte hanno unificato osservazioni dall'immunologia, dalla biologia dello sviluppo e dalla biologia del cancro sotto un quadro comune segnale-trascrizione.
Key figures
- James E. Darnell
- George R. Stark
- Sankar Ghosh
- Hans Clevers
- Joan Massague
Related topics
Seminal works
- darnell-1994
- hayden-2008
- clevers-2012
- massague-2012
Frequently asked questions
- Cosa significa per un segnale attivare un fattore di trascrizione?
- Significa che un evento di segnalazione modifica il fattore di trascrizione in modo che possa legarsi al DNA e attivare o disattivare i geni bersaglio, tipicamente fosforilandolo, spostandolo nel nucleo, liberandolo da un inibitore o stabilizzandolo.
- Perché diversi percorsi sono raggruppati qui?
- Sebbene JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt, Notch e TGF-beta differiscano meccanicisticamente, condividono lo stesso obiettivo finale di convertire un segnale in una specifica alterazione della trascrizione genica, quindi sono organizzati insieme come percorsi per l'espressione genica regolata dal segnale.