Fattori di Trascrizione e Regolazione Trans-Attuante

I fattori di trascrizione sono proteine che si legano a specifiche sequenze di DNA e controllano la velocità di trascrizione, agendo in trans poiché sono prodotti diffusibili che possono regolare qualsiasi gene bersaglio che porti il loro sito di legame. Sono i principali artefici delle decisioni sull'espressione genica, integrando segnali cellulari nell'attivazione o nella repressione di programmi genici.

Definition

I fattori di trascrizione sono proteine che si legano a specifiche sequenze di DNA e controllano così il trasferimento (trascrizione) dell'informazione genetica dal DNA all'RNA, agendo come regolatori trans-attanti che attivano o reprimono i loro geni bersaglio.

Scope

L'argomento tratta dei fattori di trascrizione con legame specifico al DNA, dei loro domini di legame al DNA e di attivazione/repressione, di come sono organizzati in famiglie strutturali e di come reclutano o bloccano il macchinario basale e i cofattori. Distingue queste proteine trans-attanti dagli elementi di DNA cis-attanti che esse leggono e dai fattori generali del macchinario basale. Il trattamento è di tipo didattico-divulgativo.

Core questions

• Come riconoscono i fattori di trascrizione le loro specifiche sequenze bersaglio di DNA?
• Come un fattore legato aumenta o diminuisce la trascrizione del suo gene bersaglio?
• Come sono organizzati i fattori di trascrizione in famiglie, e quanti ne codifica un genoma?

Key concepts

• Dominio di legame al DNA specifico per sequenza
• Domini di attivazione e repressione
• Famiglie strutturali di legame al DNA (es. dito di zinco, omodominio, elica-ansa-elica basica, cerniera di leucina)
• Attivatori e repressori
• Coattivatori e corepressori
• Controllo combinatorio
• Mappatura dei siti di legame mediante ChIP-seq

Key theories

Modello dell'operone e proteine regolatrici

Jacob e Monod proposero che proteine regolatrici diffusibili agissero su specifiche sequenze operatore per accendere o spegnere la trascrizione genica, introducendo il concetto di regolazione trans-attante che è alla base della biologia dei fattori di trascrizione.

Mechanisms

Un fattore di trascrizione utilizza un dominio di legame al DNA per riconoscere una breve sequenza specifica e un dominio effettore separato per agire sulla trascrizione. Gli attivatori reclutano coattivatori e il macchinario basale e possono contribuire ad aprire la cromatina, mentre i repressori bloccano il reclutamento, reclutano corepressori o compattano la cromatina. Poiché molti fattori si legano a siti sovrapposti e agiscono insieme, l'espressione genica è determinata combinatoriamente dal particolare insieme di fattori presenti. Le mappe di legame a livello genomico ottenute mediante sequenziamento per immunoprecipitazione della cromatina hanno catalogato dove i fattori si legano, e la curatela delle proteine leganti il DNA ha definito il corredo umano di fattori di trascrizione e le loro famiglie.

Clinical relevance

I fattori di trascrizione sono centrali per lo sviluppo e l'omeostasi, e la loro disregolazione o mutazione contribuisce a tumori e disturbi dello sviluppo; sono una classe di bersagli farmacologici ampiamente studiata, sebbene storicamente difficile. Questa voce descrive la loro biologia a livello di riferimento e non costituisce una base per decisioni terapeutiche individuali.

History

L'idea di proteine regolatrici diffusibili che agiscono su specifici siti del DNA sorse dal modello dell'operone del 1961. Successivi lavori strutturali definirono le principali famiglie di legame al DNA, e nell'era genomica censimenti sistematici (Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018) catalogarono il repertorio dei fattori di trascrizione umani, mentre metodi basati su ChIP mappavano il loro legame a livello genomico.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

Perché i fattori di trascrizione sono chiamati trans-attanti?

Sono proteine diffusibili codificate altrove nel genoma che possono agire su qualsiasi gene bersaglio che porti la loro sequenza di legame, in contrasto con gli elementi di DNA cis-attanti, che regolano solo i geni sulla stessa molecola.

Come fanno i fattori di trascrizione a trovare i loro siti specifici in un genoma esteso?

Ogni fattore possiede un dominio di legame al DNA che riconosce un breve motivo sequenziale, e la specificità è affinata dal legame combinatorio con fattori partner e dall'accessibilità del DNA nella cromatina.