Kelainan Epigenetik Langka

Kelainan epigenetik langka adalah kondisi konstitusional tidak umum di mana mekanisme epigenetik itu sendiri terganggu — melalui pencetakan genomik (genomic imprinting) yang salah atau melalui mutasi pada gen yang menulis, membaca, atau menghapus tanda epigenetik. Hasilnya adalah dosis gen atau regulasi kromatin yang abnormal selama perkembangan, seperti yang terlihat pada kelainan pencetakan dan pada sindrom seperti sindrom Rett yang disebabkan oleh mutasi protein pengikat metil-CpG MECP2.

Definition

Kelainan epigenetik langka adalah kondisi konstitusional tidak umum yang muncul dari regulasi epigenetik yang terganggu — baik pencetakan genomik yang abnormal, di mana ekspresi gen bergantung pada induk asalnya, atau mutasi pada gen yang mengkode mekanisme epigenetik yang membentuk, menafsirkan, atau menghilangkan metilasi-DNA dan tanda histon.

Scope

Entri ini mencakup dua mekanisme luas penyakit epigenetik langka — kelainan pencetakan genomik dan kelainan yang disebabkan oleh mutasi pada mekanisme epigenetik — menggunakan sindrom pencetakan dan sindrom Rett sebagai contoh representatif. Ini adalah referensi edukasi yang menjelaskan mekanisme dan konsep, bukan panduan klinis untuk diagnosis atau manajemen.

Core questions

• Bagaimana pencetakan genomik membuat beberapa kelainan bergantung pada induk asalnya?
• Bagaimana mutasi pada pembaca tanda epigenetik dapat menyebabkan sindrom perkembangan?
• Mengapa kondisi ini digolongkan sebagai epigenetik daripada murni genetik?
• Apa yang membedakan kelainan pencetakan dari kelainan mekanisme epigenetik?

Key concepts

• Pencetakan genomik
• Efek induk-asal
• Kelainan pencetakan
• Protein pengikat metil-CpG (MECP2)
• Mutasi pada gen mekanisme epigenetik
• Perubahan epigenetik konstitusional versus somatik

Mechanisms

Dua jalur utama menghasilkan penyakit epigenetik langka. Dalam pencetakan genomik, gen-gen tertentu diekspresikan hanya dari kromosom yang diwarisi dari ibu atau ayah karena tanda epigenetik spesifik-induk; hilangnya, duplikasi, atau kesalahan metilasi pada daerah yang dicetak mengganggu dosis gen dan menyebabkan kelainan pencetakan. Pada jalur kedua, gen yang terpengaruh mengkode bagian dari mekanisme epigenetik itu sendiri — misalnya MECP2, protein pengikat metil-CpG yang membaca metilasi DNA — dan mutasinya, seperti pada sindrom Rett, mengganggu interpretasi tanda epigenetik di seluruh genom dan mengganggu perkembangan saraf. Pada kedua jalur tersebut, lesi primer terletak pada regulasi epigenetik daripada pada konten pengkodean gen yang diregulasi.

Clinical relevance

Kelainan ini menggambarkan bagaimana gangguan regulasi epigenetik dapat menyebabkan sindrom klinis yang terdefinisi dan menginformasikan pengujian diagnostik genetik dan epigenetik. Entri ini menjelaskan mekanisme dasar untuk orientasi edukasi saja dan tidak memberikan kriteria diagnostik atau rekomendasi manajemen untuk individu mana pun.

Epidemiology

Masing-masing kelainan ini secara individual langka. Kelainan pencetakan dan kelainan mekanisme epigenetik gen tunggal seperti sindrom Rett terjadi pada frekuensi populasi yang rendah; angka insiden dan prevalensi yang tepat bersifat spesifik kondisi dan dilaporkan dalam literatur klinis khusus daripada dirangkum di sini.

History

Pengakuan bahwa pencetakan dapat menyebabkan penyakit mengikuti penemuan efek induk-asal pada sindrom manusia, dan bidang ini meluas ketika Amir dan rekan-rekannya menunjukkan pada tahun 1999 bahwa sindrom Rett disebabkan oleh mutasi pada MECP2, pembaca metilasi DNA. Ulasan oleh Robertson dan Feinberg kemudian menempatkan kondisi konstitusional langka ini dalam gambaran yang lebih luas tentang bagaimana gangguan regulasi epigenetik berkontribusi pada penyakit manusia.

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

Apa yang membuat suatu kelainan bersifat epigenetik daripada genetik?

Dalam kelainan epigenetik, masalahnya terletak pada bagaimana gen diatur — misalnya tanda pencetakan yang abnormal atau pembaca tanda tersebut yang salah — daripada hanya pada urutan pengkodean gen yang ekspresinya terpengaruh.

Mengapa beberapa kelainan bergantung pada induk mana kromosom berasal?

Gen yang dicetak membawa tanda epigenetik spesifik-induk dan biasanya diekspresikan hanya dari satu salinan induk, sehingga delesi atau kesalahan metilasi memiliki konsekuensi yang berbeda tergantung pada apakah salinan yang terpengaruh berasal dari ibu atau ayah.