Gangguan Imprinting

Gangguan imprinting adalah kelompok kondisi kongenital yang disebabkan oleh gangguan ekspresi spesifik-induk dari gen-gen terimprint. Gangguan ini memiliki logika umum: lokus terimprint yang seharusnya aktif hanya dari satu alel induk hilang, terduplikasi, atau salah diatur secara epigenetik, sehingga mengganggu keseimbangan dosis gen yang diekspresikan secara maternal dan paternal. Hasilnya adalah serangkaian sindrom yang tumpang tindih yang umumnya memengaruhi pertumbuhan, metabolisme, dan perkembangan saraf.

Definition

Gangguan imprinting adalah kondisi kongenital yang diakibatkan oleh gangguan ekspresi monoalelik normal, spesifik-asal-induk dari gen-gen terimprint, melalui perubahan genetik atau epigenetik yang mengganggu keseimbangan kontribusi alel maternal dan paternal.

Scope

Topik ini menjelaskan gangguan imprinting sebagai suatu kelas: jalur molekuler yang mengganggu lokus terimprint, pola klinis yang tumpang tindih dan terkadang saling berlawanan yang dihasilkannya, serta cara perubahan molekuler timbal balik pada satu wilayah dapat menghasilkan fenotipe yang berlawanan. Ini adalah tinjauan referensi kategori dan tidak memberikan kriteria diagnostik, protokol pengujian, atau panduan pengobatan untuk kondisi individu apa pun.

Core questions

• Perubahan molekuler apa yang dapat mengganggu lokus terimprint?
• Mengapa gangguan imprinting menunjukkan fitur klinis yang tumpang tindih dan terkadang berlawanan?
• Bagaimana perubahan timbal balik pada satu wilayah kromosom dapat menyebabkan dua sindrom yang berbeda?
• Mengapa induk asal suatu perubahan menentukan gangguan tersebut?

Key concepts

• Hilangnya imprinting
• Disomi uniparental
• Epimutasi pada wilayah yang termetilasi secara diferensial
• Mikrodelesi atau duplikasi kluster terimprint
• Fenotipe timbal balik (gambar cermin)
• Gangguan imprinting multilokus
• Keterlibatan pertumbuhan dan perkembangan saraf

Mechanisms

Beberapa jalur molekuler yang berbeda mengarah pada hasil yang sama yaitu dosis gen terimprint yang tidak seimbang. Disomi uniparental menyampaikan kedua salinan kromosom atau wilayah dari satu induk, sehingga campuran normal gen yang diekspresikan secara maternal dan paternal hilang. Delesi atau duplikasi dapat menghilangkan atau menambahkan gen terimprint atau wilayah kontrolnya. Epimutasi mengubah metilasi wilayah yang termetilasi secara diferensial sehingga alel berperilaku seolah-olah berasal dari induk yang salah. Karena gen-gen terimprint tersusun dalam kluster yang diatur oleh wilayah kontrol imprinting bersama, perubahan molekuler yang berlawanan pada satu wilayah, seperti peningkatan versus kehilangan metilasi, dapat mendorong gambaran klinis timbal balik, dan beberapa pasien menunjukkan gangguan pada beberapa lokus terimprint sekaligus. Tema pemersatu adalah gangguan ekspresi spesifik-induk daripada cacat gen tunggal.

Clinical relevance

Gangguan imprinting menggambarkan, dalam penyakit manusia, bagaimana regulasi epigenetik dan ekspresi asal-induk diterjemahkan menjadi fenotipe, dan gangguan ini merupakan pertimbangan penting ketika fitur pertumbuhan atau perkembangan saraf menunjukkan masalah lokus terimprint. Entri ini menjelaskan kategori untuk tujuan pendidikan dan referensi; ini tidak bersifat preskriptif dan bukan pengganti evaluasi klinis, keputusan pengujian genetik, atau penanganan oleh profesional yang berkualifikasi.

Epidemiology

Gangguan imprinting yang dikenal secara individual adalah kondisi kongenital langka, tetapi sebagai kelompok, gangguan ini merupakan penyebab yang cukup besar dari gangguan pertumbuhan dan perkembangan saraf, dan jumlah kondisi yang dikenal serta lokus yang terpengaruh telah meningkat seiring dengan peningkatan diagnosis molekuler.

Evidence & guidelines

Gangguan imprinting dikarakterisasi dalam literatur genetika sebagai kelompok koheren yang didefinisikan oleh mekanisme molekuler bersama yang memengaruhi lokus terimprint; tinjauan oleh Eggermann dan rekan-rekan merangkum pengelompokan ini serta pola molekuler dan klinisnya yang tumpang tindih. Entri ini tidak mereproduksi algoritma diagnostik spesifik atau rekomendasi praktik klinis.

History

Sindrom terkait imprinting individu dijelaskan secara klinis sebelum dasar bersama mereka dipahami. Seiring dengan terungkapnya disomi uniparental, epimutasi, dan perubahan struktural pada lokus terimprint melalui alat molekuler pada tahun 1990-an dan 2000-an, kondisi-kondisi ini semakin dikenal sebagai kelompok yang saling terkait daripada sindrom yang terisolasi, pandangan pemersatu yang dikonsolidasikan dalam tinjauan seperti Eggermann dan rekan-rekan (2015).

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

Apa yang menyatukan berbagai gangguan imprinting?

Semuanya berasal dari gangguan gen terimprint, yang biasanya hanya diekspresikan dari satu alel induk. Apapun perubahan molekuler spesifiknya, hasil umumnya adalah ketidakseimbangan dosis gen yang diekspresikan secara maternal versus paternal.

Bagaimana satu wilayah kromosom dapat menyebabkan dua sindrom yang berlawanan?

Wilayah terimprint mengandung gen dengan efek berlawanan yang diekspresikan dari alel induk yang berbeda. Perubahan molekuler yang meningkatkan aktivitas satu set induk menghasilkan satu fenotipe, sementara perubahan timbal balik menghasilkan fenotipe gambar cermin, sehingga wilayah yang sama dapat mendasari dua gangguan yang berbeda.