Pewarisan Epigenetik dan Memori Sel

Pewarisan epigenetik dan memori sel berkaitan dengan bagaimana sel mempertahankan program ekspresi gen dan identitasnya melalui pembelahan sel tanpa mengubah urutan DNA yang mendasarinya. Genom yang sama dapat menentukan sel hati atau neuron karena keadaan kromatin – pola metilasi DNA, modifikasi histon, dan organisasi tingkat tinggi – disebarkan melalui replikasi DNA dan mitosis, memberikan sel anak memori tentang keputusan regulasi yang dibuat oleh sel induknya.

Definition

Pewarisan epigenetik adalah transmisi keadaan ekspresi gen atau konfigurasi kromatin dari sel ke keturunannya (atau, dalam beberapa kasus, lintas generasi) melalui mekanisme selain perubahan urutan DNA; memori sel adalah persistensi keadaan tersebut yang mendasari identitas seluler yang stabil.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada mekanisme yang memungkinkan keadaan kromatin bertahan melalui siklus sel: bagaimana penanda disalin pada garpu replikasi, bagaimana sistem Polycomb dan Trithorax mengunci keadaan yang ditekan dan aktif, dan bagaimana organisasi kromatin dan kondensat biomolekuler berkontribusi pada domain yang stabil. Ini memperlakukan memori seluler sebagai topik referensi dalam genetika molekuler dan biologi perkembangan daripada sebagai panduan klinis.

Sub-topics

• DNA Replication and Mark Propagation
• Epigenetic Inheritance Through Mitosis
• Phase Separation and Chromatin Domains
• Polycomb and Trithorax Group Proteins

Core questions

• Bagaimana penanda kromatin disalin ke untai anak sehingga keadaan ekspresi bertahan dari replikasi DNA?
• Sistem mana yang membaca dan menulis ulang penanda agar dapat mempertahankan diri daripada diencerkan pada setiap pembelahan?
• Bagaimana kompleks Polycomb dan Trithorax membangun dan mempertahankan keadaan represif versus aktif yang dapat diwariskan?
• Peran apa yang dimainkan oleh organisasi kromatin tingkat tinggi dan pemisahan fase dalam menstabilkan memori?

Key concepts

• Keterwarisan mitotik keadaan kromatin
• Pemeliharaan metilasi DNA
• Modifikasi histon dan kode histon
• Sistem memori Polycomb (represif) dan Trithorax (aktif)
• Propagasi penanda yang digabungkan dengan replikasi
• Heterokromatin dan domain kromatin tingkat tinggi
• Kondensat biomolekuler dan pemisahan fase

Key theories

Templating diri baca-tulis penanda kromatin

Proposal utama adalah bahwa keadaan kromatin yang dapat diwariskan bersifat mempertahankan diri karena enzim yang menulis penanda direkrut oleh penanda yang sama yang sudah ada (umpan balik positif atau lingkaran baca-tulis), memungkinkan suatu keadaan dipulihkan pada kromatin yang baru direplikasi daripada diencerkan.

Hipotesis kode histon

Hipotesis kode histon menyatakan bahwa kombinasi modifikasi histon dibaca oleh protein efektor untuk menentukan keadaan hilir yang berbeda, menyediakan lapisan informasi yang dapat mengkodekan dan membantu menyebarkan program ekspresi.

Mechanisms

Memori seluler bertumpu pada beberapa mekanisme yang saling terkait. Metilasi DNA disalin secara semikonservatif, dengan mesin pemeliharaan mengenali situs CpG yang hemimetilasi setelah replikasi. Modifikasi histon tidak disalin secara langsung sebagai templat, sehingga histon induk didaur ulang ke untai anak dan berfungsi sebagai benih dari mana enzim penulis mengembalikan pola lokal; banyak penulis direkrut oleh produk mereka sendiri, menciptakan lingkaran baca-tulis yang saling menguatkan. Kompleks represif Polycomb menyimpan dan menyebarkan metilasi H3K27 untuk mempertahankan keadaan yang dibungkam, sementara aktivitas kelompok Trithorax mempertahankan keadaan aktif yang berlawanan. Organisasi tingkat tinggi – domain heterokromatin dan, dalam beberapa model, kondensat yang terpisah fase – dapat menyangga dan menyebarkan keadaan ini di seluruh wilayah kromatin, berkontribusi pada stabilitasnya melalui pembelahan.

Clinical relevance

Keadaan kromatin yang stabil tetapi reversibel mendasari diferensiasi normal, dan gangguannya dijelaskan dalam kanker dan gangguan perkembangan, itulah sebabnya area ini merupakan bagian dari pendidikan genetika dasar. Entri ini menjelaskan bagaimana memori seluler dihasilkan dan dipertahankan; ini menjelaskan biologi dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis individu atau keputusan pengobatan.

History

Gagasan bahwa keadaan ekspresi gen dapat diwariskan tanpa perubahan urutan DNA tumbuh dari karya abad kedua puluh tentang kromatin dan variegasi efek posisi, dipertajam oleh penemuan pemeliharaan metilasi DNA dan sistem memori Polycomb dan Trithorax pada Drosophila, dan dibingkai ulang dalam istilah molekuler oleh proposal kode histon sekitar tahun 2000. Karya selanjutnya menghubungkan propagasi penanda ke garpu replikasi dan, baru-baru ini, ke organisasi kromatin tingkat tinggi dan kondensat biomolekuler.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Danny Reinberg
• Genevieve Almouzni
• Robin Allshire

Seminal works

• allis-jenuwein-2001
• kouzarides-2007
• margueron-reinberg-2011
• probst-2009

Frequently asked questions

Bagaimana DNA yang identik dapat menghasilkan banyak jenis sel stabil yang berbeda?

Jenis sel yang berbeda membawa keadaan kromatin yang berbeda – pola metilasi DNA dan modifikasi histon – pada urutan DNA yang sama, dan keadaan ini disebarkan melalui pembelahan sel sehingga setiap garis keturunan mengingat identitasnya.

Apakah memori epigenetik bersifat permanen?

Memori ini stabil tetapi umumnya reversibel: keadaan kromatin dapat dipertahankan melalui banyak pembelahan namun juga dapat diatur ulang atau diprogram ulang, misalnya selama perkembangan atau pemrograman ulang eksperimental.