Protein Kelompok Polycomb dan Trithorax

Protein kelompok Polycomb (PcG) dan kelompok Trithorax (TrxG) adalah dua sistem regulator kromatin yang berlawanan yang masing-masing mempertahankan keadaan ekspresi gen yang ditekan dan aktif secara turun-temurun. Pertama kali didefinisikan secara genetik pada Drosophila sebagai pemelihara pola gen homeotik (Hox), mereka adalah mesin molekuler arketipe dari memori seluler, menjaga keputusan perkembangan tetap stabil di banyak pembelahan sel.

Definition

Protein kelompok Polycomb adalah kompleks kromatin (terutama PRC1 dan PRC2) yang membentuk dan mempertahankan represi transkripsional yang dapat diwariskan, sedangkan protein kelompok Trithorax adalah kompleks penyeimbang yang mempertahankan aktivitas transkripsional yang dapat diwariskan; bersama-sama mereka menjaga keadaan ekspresi gen yang ditetapkan selama perkembangan.

Scope

Topik ini mencakup apa itu kompleks PcG dan TrxG, tanda histon yang mereka endapkan dan baca, bagaimana mereka membentuk keadaan represif dan aktif yang saling menguatkan, dan mengapa mereka dianggap sebagai sistem memori inti dari perkembangan multiseluler. Topik ini memperlakukan protein-protein ini sebagai biologi molekuler dan perkembangan, bukan sebagai panduan klinis atau terapeutik.

Core questions

• Bagaimana PRC1 dan PRC2 membentuk dan menyebarkan keadaan kromatin yang ditekan?
• Bagaimana kompleks kelompok Trithorax melawan Polycomb untuk mempertahankan keadaan aktif?
• Mengapa sistem ini dianggap sebagai substrat molekuler dari memori perkembangan?
• Bagaimana keseimbangan antara represi dan aktivasi tetap stabil namun dapat diubah?

Key concepts

• Kompleks represif Polycomb PRC1 dan PRC2
• Trimetilasi H3K27 (H3K27me3)
• Ubiquitinasi H2A oleh PRC1
• Kompleks kelompok Trithorax dan metilasi H3K4
• Elemen respons Polycomb (pada Drosophila)
• Pemeliharaan gen homeotik (Hox)
• Keadaan bistabil yang ditekan versus aktif

Key theories

Propagasi baca-tulis H3K27me3 oleh PRC2

PRC2 melakukan trimetilasi histon H3 pada lisin 27 dan distimulasi secara alosterik oleh tanda yang sama melalui subunit EED-nya, menciptakan lingkaran baca-tulis yang memungkinkan keadaan represif H3K27me3 menyebar di sepanjang kromatin dan dipulihkan setelah replikasi – dasar yang diusulkan untuk pembungkaman Polycomb yang dapat diwariskan.

Mechanisms

Pembungkaman PcG melibatkan dua kompleks: PRC2 mengendapkan H3K27me3, dan PRC1 mengenali kromatin Polycomb dan memonoubiquitinasi histon H2A sambil memadatkan nukleosom. Karena PRC2 diaktifkan secara alosterik oleh H3K27me3 melalui subunit EED-nya, tanda tersebut dapat menyebar secara cis dan diaktifkan kembali pada histon yang baru diendapkan setelah replikasi, mendukung represi yang dapat diwariskan. Kompleks kelompok Trithorax menentang hal ini dengan memetilasi H3K4 dan mempertahankan kromatin yang dapat diakses dan aktif pada gen target yang sama. Antagonisme antara kedua sistem, yang seringkali berlabuh pada elemen pengatur yang terdefinisi, menciptakan keadaan represif atau aktif yang saling menguatkan yang bertahan melalui pembelahan sel dan mendefinisikan memori pola gen perkembangan.

Clinical relevance

Komponen Polycomb dan Trithorax secara berulang digambarkan mengalami perubahan pada kanker dan sindrom perkembangan, itulah sebabnya logika normalnya merupakan bagian dari pendidikan genetika dasar; komponen PRC2 juga merupakan target terapi investigasi. Entri ini menjelaskan biologinya dan bukan merupakan sumber rekomendasi pengobatan.

History

Gen Polycomb dan Trithorax diidentifikasi melalui genetika Drosophila sebagai pemelihara ekspresi gen homeotik: mutasi Polycomb menyebabkan transformasi posterior dari hilangnya represi, dan mutasi Trithorax menyebabkan kebalikannya dari hilangnya aktivasi. Sistem ini kemudian ditunjukkan bekerja melalui kromatin, dengan aktivitas metiltransferase H3K27 PRC2 dan peran baca-tulis subunit EED-nya yang menjelaskan bagaimana represi Polycomb disebarkan, dan pekerjaan paralel yang mendefinisikan mesin metilasi H3K4 Trithorax.

Debates

Bagaimana Polycomb direkrut ke targetnya pada mamalia?

Pada Drosophila, elemen respons Polycomb yang terdefinisi merekrut kompleks, tetapi penargetan pada mamalia kurang jelas dan dikaitkan secara bervariasi dengan pulau CpG yang tidak termetilasi, faktor transkripsi, dan RNA, meninggalkan logika perekrutan sebagai pertanyaan aktif.

Key figures

• Renato Paro
• Danny Reinberg
• Raphael Margueron
• Edith Heard
• Vincenzo Pirrotta

Seminal works

• margueron-reinberg-2011
• grossniklaus-paro-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara protein Polycomb dan Trithorax?

Protein kelompok Polycomb mempertahankan gen dalam keadaan represif yang stabil, sedangkan protein kelompok Trithorax mempertahankan keadaan aktif yang berlawanan; bersama-sama mereka menjaga keputusan ekspresi gen perkembangan tetap pada tempatnya di seluruh pembelahan sel.

Mengapa tanda H3K27me3 penting untuk memori?

PRC2 menulis H3K27me3 dan distimulasi olehnya, sehingga tanda represif dapat menyebar dan dipulihkan setelah replikasi DNA, memungkinkan keadaan yang dibungkam diwarisi oleh sel anak.