Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer adalah penyebab neurodegeneratif demensia yang paling umum, suatu gangguan memori dan domain kognitif lainnya yang berkembang lambat, didorong oleh akumulasi plak amiloid-beta dan kekusutan neurofibril tau di otak. Penyakit ini umumnya dimulai dengan gangguan memori episodik dan berkembang selama bertahun-tahun menjadi penurunan kognitif dan fungsional yang meluas.

Definition

Penyakit Alzheimer adalah gangguan neurodegeneratif progresif yang didefinisikan secara neuropatologis oleh plak amiloid-beta ekstraseluler dan kekusutan neurofibril tau intraseluler, serta secara klinis oleh penurunan memori dan kemampuan kognitif lainnya yang bersifat insidius dan progresif, yang cukup untuk mengganggu fungsi sehari-hari.

Scope

Topik ini mencakup penyakit Alzheimer sebagai entitas klinis dan biologis: patologi amiloid dan tau yang mendefinisikannya, perjalanan klinis amnestik yang khas dan varian atipikalnya, pergeseran menuju definisi biologis berbasis biomarker, dan epidemiologinya sebagai penyebab utama demensia. Ini adalah tinjauan referensi dan tidak menyediakan protokol diagnostik atau panduan pengobatan.

Core questions

• Bagaimana patologi amiloid-beta dan tau saling berhubungan dan dengan gejala?
• Dapatkah penyakit ini didefinisikan secara biologis oleh biomarker sebelum gejala muncul?
• Mengapa memori episodik cenderung terpengaruh terlebih dahulu?
• Bagaimana presentasi atipikal (non-amnestik) sesuai dengan penyakit yang sama?

Key concepts

• Plak amiloid-beta
• Kekusutan neurofibril tau
• Klasifikasi biomarker AT(N)
• Gangguan memori episodik
• Varian atipikal dan onset dini
• Cairan serebrospinal dan biomarker PET
• Patologi campuran dan yang terjadi bersamaan

Key theories

Hipotesis kaskade amiloid

Hipotesis kaskade amiloid mengemukakan bahwa akumulasi amiloid-beta adalah peristiwa awal dan hulu yang memicu patologi tau hilir, hilangnya sinaps, dan neurodegenerasi; hipotesis ini tetap berpengaruh tetapi diperdebatkan mengingat korelasi yang tidak sempurna antara beban amiloid dan keparahan klinis.

Definisi biologis (berbasis biomarker)

Kerangka penelitian NIA-AA mendefinisikan ulang penyakit Alzheimer sebagai konstruk biologis yang didefinisikan oleh biomarker amiloid, tau, dan neurodegenerasi (sistem AT(N)) daripada hanya berdasarkan sindrom klinis, memisahkan patologi yang mendasari dari stadium gejala.

Mechanisms

Penyakit Alzheimer ditandai oleh agregasi ekstraseluler amiloid-beta menjadi plak dan agregasi intraseluler tau yang terfosforilasi berlebihan menjadi kekusutan neurofibril, disertai dengan hilangnya sinaps, neuroinflamasi, dan kematian neuron progresif. Patologi tau menyebar dalam pola stereotip yang dimulai di lobus temporal medial dan meluas melalui korteks, sejalan dengan perkembangan klinis dari gangguan memori hingga penurunan kognitif yang lebih luas. Hipotesis kaskade amiloid menghubungkan proses-proses ini dengan mengemukakan amiloid sebagai pendorong hulu, meskipun hubungan antara patologi molekuler dan keparahan klinis tidak sempurna, yang memotivasi kerangka AT(N) berbasis biomarker (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018).

Clinical relevance

Penyakit Alzheimer adalah penyebab utama demensia, dan pemahaman tentang patologi amiloid dan taunya mendasari interpretasi penilaian kognitif, pencitraan, dan biomarker cairan dalam penelitian dan penalaran klinis. Entri ini menjelaskan bagaimana penyakit ini didefinisikan dan dipelajari; ini bukan dasar untuk diagnosis individu atau keputusan pengobatan.

Epidemiology

Penyakit Alzheimer menyumbang sebagian besar kasus demensia di seluruh dunia, dan prevalensinya meningkat tajam seiring bertambahnya usia, menjadikannya kontributor dominan terhadap beban demensia global yang terus meningkat seiring bertambahnya usia populasi. Sebagian besar kasus adalah onset lambat dan sporadis, dengan usia sebagai faktor risiko terkuat; sebagian kecil kasus onset dini dikaitkan dengan mutasi dominan autosomal (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer mendeskripsikan penyakit ini pada tahun 1906-1907 pada seorang pasien dengan demensia progresif yang otaknya menunjukkan plak dan kekusutan. Sepanjang abad kedua puluh, penyakit ini diakui sebagai penyebab umum demensia daripada kondisi presenil yang langka, protein amiloid dan tau dikarakterisasi secara molekuler, dan bidang ini secara progresif bergerak menuju pendefinisian penyakit secara biologis melalui biomarker, yang berpuncak pada kerangka penelitian seperti sistem NIA-AA AT(N) (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018).

Debates

Apakah hipotesis kaskade amiloid merupakan kerangka pengorganisasian yang tepat?

Strategi penargetan amiloid dan korelasi yang tidak sempurna antara beban amiloid dan gejala telah memicu perdebatan tentang apakah amiloid adalah pendorong utama penyakit atau salah satu komponen dari proses yang lebih kompleks yang melibatkan tau dan faktor-faktor lainnya.

Haruskah penyakit Alzheimer didefinisikan secara biologis atau klinis?

Pergeseran menuju definisi biologis berbasis biomarker memisahkan patologi dari gejala dan menimbulkan pertanyaan tentang bagaimana mengklasifikasikan orang dengan bukti biomarker penyakit yang tidak memiliki atau hanya memiliki sedikit gangguan kognitif.

Key figures

• Alois Alzheimer
• Philip Scheltens
• Clifford Jack
• Dennis Dickson

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• dugger-dickson-2017

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara penyakit Alzheimer dan demensia?

Demensia adalah sindrom klinis penurunan kognitif yang didapat dengan banyak kemungkinan penyebab; penyakit Alzheimer adalah penyakit neurodegeneratif spesifik, yang didefinisikan oleh patologi amiloid dan tau, yang merupakan penyebab paling umum demensia.

Apa itu plak amiloid dan kekusutan tau?

Keduanya adalah dua agregat protein khas penyakit Alzheimer: plak amiloid-beta terbentuk di luar neuron, dan kekusutan neurofibril tau terbentuk di dalamnya, dan bersama-sama keduanya mendefinisikan penyakit secara neuropatologis.