Mutasi Genetik Mitokondria

Mutasi genetik mitokondria adalah perubahan dalam urutan genom mitokondria, mulai dari substitusi basa tunggal hingga delesi besar dan penataan ulang. Karena mtDNA mengodekan komponen inti rantai pernapasan penghasil energi, mutasi semacam itu dapat mengganggu fosforilasi oksidatif dan, jika terdapat di atas ambang batas, menyebabkan penyakit yang memengaruhi jaringan yang membutuhkan banyak energi.

Definition

Mutasi genetik mitokondria adalah perubahan urutan DNA mitokondria yang diwariskan atau didapat, termasuk mutasi titik dan delesi skala besar, yang dapat mengganggu fungsi pengodean atau regulasi genom dan dengan demikian mengganggu metabolisme energi mitokondria.

Scope

Topik ini mengkaji jenis varian yang ditemukan dalam mtDNA, mutasi titik pada gen pengode protein, tRNA, dan rRNA, serta delesi skala besar tunggal atau ganda, bersama dengan apakah varian tersebut diwariskan atau muncul secara somatik. Topik ini menjelaskan bagaimana jenis mutasi, lokasi, dan tingkat heteroplasmi membentuk konsekuensi. Sindrom klinis terperinci dibahas dalam entri genetika-klinis; topik ini tetap pada tingkat biologi mutasi.

Core questions

• Jenis mutasi apa yang terjadi pada DNA mitokondria?
• Bagaimana mutasi titik berbeda dalam efeknya dari delesi skala besar?
• Mengapa mutasi gen tRNA sangat mengganggu?
• Bagaimana mutasi mtDNA yang diwariskan berbeda dari mutasi somatik?
• Bagaimana jenis mutasi, lokasi, dan heteroplasmi bersama-sama menentukan konsekuensinya?

Key concepts

• Mutasi titik pada gen pengode protein
• Mutasi gen tRNA dan rRNA yang memengaruhi translasi mitokondria
• Delesi skala besar tunggal dan ganda
• Mutasi yang diwariskan (germline) versus somatik (didapat)
• Ketergantungan efek pada heteroplasmi dan ambang batas
• Tingkat mutasi mtDNA yang lebih tinggi daripada DNA nuklir
• Akumulasi mutasi mtDNA somatik seiring bertambahnya usia

Mechanisms

Mutasi memengaruhi mtDNA dalam dua cara umum. Mutasi titik dapat terjadi pada salah satu dari 13 gen pengode protein, mengubah subunit rantai pernapasan, atau pada gen tRNA atau rRNA, di mana mutasi tersebut mengganggu mesin sintesis protein organel itu sendiri sehingga dapat memengaruhi banyak protein sekaligus; identifikasi mutasi titik yang terkait dengan neuropati optik herediter Leber pada tahun 1988 (Wallace dan rekan) adalah mutasi titik mtDNA penyebab penyakit pertama yang dijelaskan. Delesi skala besar menghilangkan blok gen yang berdekatan; Holt dan rekan pertama kali melaporkan delesi mtDNA otot pada miopati mitokondria pada tahun 1988. Apakah suatu mutasi menghasilkan penyakit bergantung pada jenis dan posisinya dan, secara kritis, pada tingkat heteroplasmi, karena cacat biasanya muncul hanya di atas ambang batas. Beberapa mutasi diwariskan secara maternal melalui garis germinal, sementara yang lain bersifat somatik, muncul di jaringan selama hidup; mtDNA bermutasi lebih mudah daripada DNA nuklir, dan mutasi mtDNA somatik terakumulasi seiring bertambahnya usia.

Clinical relevance

Spektrum mutasi mtDNA mendasari kelompok kelainan yang dikenali yang memengaruhi otot, otak, mata, jantung, dan jaringan lain, dan interaksi jenis mutasi dengan heteroplasmi menjelaskan sebagian besar variabilitasnya. Entri ini menjelaskan biologi mutasi untuk orientasi pendidikan dan tidak memberikan kriteria diagnostik, prognosis, atau rekomendasi pengobatan untuk individu mana pun.

Epidemiology

Tinjauan memperkirakan bahwa mutasi mtDNA patogen, bersama dengan cacat gen nuklir yang memengaruhi mitokondria, menjadikan kelainan mitokondria salah satu kelompok penyakit metabolik bawaan yang lebih umum, sekitar 1 dari 5.000 orang, meskipun perkiraan bervariasi tergantung populasi dan metode penentuan.

History

Hubungan antara mutasi mtDNA dan penyakit manusia ditetapkan pada tahun 1988 oleh dua laporan penting: Holt dan rekan menjelaskan delesi skala besar mtDNA otot pada pasien dengan miopati mitokondria, dan Wallace dan rekan mengidentifikasi mutasi titik yang terkait dengan neuropati optik herediter Leber. Temuan-temuan ini membuka bidang kedokteran mitokondria, dan katalog mutasi titik patogen serta delesi terus bertambah sejak saat itu.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

Jenis mutasi apa yang memengaruhi DNA mitokondria?

Mutasi tersebut berkisar dari mutasi titik basa tunggal, yang dapat mengenai gen pengode protein, tRNA, atau rRNA, hingga delesi skala besar yang menghilangkan blok gen; mutasi dapat diwariskan dari ibu atau muncul secara somatik selama hidup.

Mengapa mutasi yang sama dapat menyebabkan efek yang berbeda pada orang yang berbeda?

Karena mtDNA adalah multikopi, konsekuensinya tidak hanya bergantung pada mutasi itu sendiri tetapi juga pada proporsi molekul yang membawanya (heteroplasmi) dan pada jaringan mana yang melebihi ambang batas disfungsi.