Heteroplasmi

Heteroplasmi adalah keberadaan lebih dari satu sekuens DNA mitokondria dalam satu sel, jaringan, atau individu, biasanya merupakan campuran molekul normal (tipe liar) dan varian. Karena setiap sel membawa banyak salinan mtDNA, varian patogenik jarang memengaruhi semuanya; proporsi mutan, tingkat heteroplasmi, adalah penentu utama apakah dan bagaimana disfungsi mitokondria muncul.

Definition

Heteroplasmi adalah koeksistensi dua atau lebih genotipe DNA mitokondria yang berbeda dalam satu sel, jaringan, atau individu; fraksi molekul yang membawa varian tertentu adalah tingkat heteroplasmi, berbeda dengan homoplasmi di mana semua salinan memiliki satu sekuens.

Scope

Topik ini mendefinisikan heteroplasmi dan padanannya, homoplasmi, menjelaskan bagaimana proporsi mutan bergeser antara sel dan generasi melalui pembagian acak dan hambatan genetik (genetic bottleneck), serta memperkenalkan efek ambang batas (threshold effect) di mana fenotipe hanya muncul di atas beban mutan kritis. Topik ini memperlakukan heteroplasmi sebagai konsep mekanistik; deskripsi klinis sindrom spesifik termasuk dalam topik genetika-klinis.

Core questions

• Apa artinya sel bersifat heteroplasmik daripada homoplasmik?
• Bagaimana proporsi mtDNA mutan berubah antara sel, jaringan, dan generasi?
• Apa itu efek ambang batas dan mengapa itu penting?
• Bagaimana hambatan genetik memengaruhi heteroplasmi pada keturunan?
• Mengapa tingkat heteroplasmi dapat berbeda antarjaringan pada orang yang sama?

Key concepts

• Heteroplasmi versus homoplasmi
• Tingkat heteroplasmi (fraksi mutan)
• Efek ambang batas untuk ekspresi biokimia dan klinis
• Pembagian mtDNA secara acak pada pembelahan sel (segregasi replikatif)
• Hambatan genetik mitokondria
• Distribusi heteroplasmi spesifik jaringan
• Seleksi untuk atau melawan varian dalam garis benih

Mechanisms

Karena sel mengandung banyak molekul mtDNA, varian baru muncul dengan latar belakang salinan tipe liar, menciptakan heteroplasmi. Ketika sel membelah, salinan mtDNA dibagi secara lebih kurang acak di antara sel-sel anak (segregasi replikatif), sehingga proporsi mutan dapat bergeser ke atas pada beberapa garis keturunan dan ke bawah pada yang lain, menghasilkan variasi antarjaringan. Cacat biokimia, dan fenotipe yang dihasilkan, biasanya hanya muncul ketika fraksi mutan melebihi ambang batas, seringkali proporsi yang tinggi untuk banyak mutasi titik dan delesi patogenik, sehingga genom tipe liar yang tersisa dapat mengkompensasi di bawah tingkat tersebut (Wallace, 1999). Antargenerasi, hambatan perkembangan selama oogenesis, di mana hanya sebagian kecil molekul mtDNA yang secara efektif mengisi generasi berikutnya, dapat menggeser heteroplasmi keturunan secara tajam dari tingkat ibu (Wai dan rekan, 2008), dan seleksi garis benih dapat bekerja melawan varian yang paling merusak (Fan dan rekan, 2008). Sekuensing sensitif telah menunjukkan bahwa heteroplasmi tingkat rendah tersebar luas bahkan pada jaringan sehat (He dan rekan, 2010).

Clinical relevance

Heteroplasmi dan efek ambang batas membantu menjelaskan mengapa varian mtDNA yang sama dapat menyebabkan penyakit parah pada satu orang dan tetap tidak menimbulkan gejala pada orang lain, serta mengapa tingkat keparahan dapat berbeda antarorgan dan berubah seiring bertambahnya usia. Pemahaman ini mendasari bagaimana variabilitas dan kekambuhan diinterpretasikan dalam kondisi mitokondria; entri ini bersifat edukatif dan tidak memberikan panduan prognostik atau pengobatan yang diindividualisasi.

History

Ketika mutasi mtDNA patogenik diidentifikasi pada akhir tahun 1980-an, menjadi jelas bahwa individu yang terkena sering membawa campuran genom mutan dan normal, dan efek ambang batas digunakan untuk menjelaskan mengapa fenotipe bergantung pada proporsi mutan. Penelitian pada tahun 2000-an mengklarifikasi dasar kuantitatif hambatan antargenerasi dan menunjukkan seleksi garis benih, sementara sekuensing mendalam kemudian mengungkapkan bahwa heteroplasmi tingkat rendah adalah fitur umum jaringan normal.

Debates

Bagaimana hambatan antargenerasi dihasilkan?

Apakah pergeseran cepat dalam heteroplasmi antara ibu dan keturunan terutama berasal dari pengurangan jumlah salinan mtDNA, dari replikasi hanya subpopulasi genom, atau dari pembagian fisik telah diselidiki dan diperdebatkan, dengan bukti yang menunjukkan replikasi sebagian kecil molekul.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara heteroplasmi dan homoplasmi?

Homoplasmi berarti semua salinan DNA mitokondria sel memiliki sekuens yang sama; heteroplasmi berarti sel membawa campuran dua atau lebih sekuens, biasanya molekul normal dan varian secara bersamaan.

Mengapa tingkat heteroplasmi penting untuk penyakit?

Banyak varian mtDNA patogenik menyebabkan cacat biokimia hanya ketika fraksi mutan melewati ambang batas; di bawah tingkat itu, genom normal yang tersisa dapat mengkompensasi, itulah sebabnya heteroplasmi yang lebih tinggi cenderung berhubungan dengan efek yang lebih parah.